吡非尼酮治疗结缔组织病相关肺间质病变三例及文献复习

邱明亮，姜　楠，吴婵媛，王　迁

(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院风湿免疫科， 北京 100730)

肺脏是结缔组织病(connective tissue disease，CTD)较常累及的器官，呼吸道、肺间质、肺泡、血管、胸膜及膈肌均可受累。肺间质病变(interstitial lung disease，ILD)是其重要的病变类型。结缔组织病相关肺间质病变(connective tissue disease-interstitial lung disease，CTD-ILD)常见的病理类型为非特异性间质性肺炎(non-specific interstitial pneumonia，NSIP)、寻常型间质性肺炎(usual interstitial pneumonia，UIP)、淋巴细胞性间质性肺炎及机化性肺炎等。对糖皮质激素(以下简称“激素”)及免疫抑制剂治疗有效的CTD-ILD患者预后相对较好，生存时间更长[1]。一部分CTD-ILD患者可从激素和免疫抑制剂治疗中获益；但仍有相当比例的患者对免疫抑制治疗反应欠佳，ILD持续进展，肺功能随之进行性恶化，并最终导致呼吸衰竭，危及生命[2]。目前对于此部分患者，尚缺乏有确切证据的治疗药物。

吡非尼酮是一种新型小分子药物，具有抗纤维化及抗炎作用。最新的2015年美国胸科学会(American Thoracic Society，ATS)/欧洲呼吸学会(European Respiratory Society，ERS)/日本呼吸学会(Respiratory Society of Japan，JRS)/拉丁美洲胸科协会(The Latin American Thoracic Society，ALAT)关于特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)的治疗指南中有条件推荐应用吡非尼酮治疗IPF[3]。吡非尼酮的常见不良反应为胃肠道不适及光敏性皮疹，但大多可被患者接受，很少导致用药终止。2014年日本学者报道5例硬皮病相关ILD的患者应用吡非尼酮后肺功能获得改善，为吡非尼酮在CTD-ILD的应用带来希望[4]。

本文报道北京协和医院收治的3例应用吡非尼酮治疗CTD-ILD的病例资料，并对文献中的类似病例进行汇总分析，初步探讨吡非尼酮治疗CTD-ILD的安全性及疗效。

对象与方法

对象

收集2013年1月至2016年8月在北京协和医院风湿免疫科门诊吡非尼酮治疗CTD-ILD患者。以“吡非尼酮”“结缔组织病”“系统性硬化症”“多肌炎”“皮肌炎”“干燥综合征”“系统性红斑狼疮”“未分化结缔组织病”“肺间质病变”“间质性肺炎”等为主题词检索CNKI、CBM、万方、维普等中文数据库，以“pirfenidone” “connective tissue disease” “systemic sclerosis” “Sjogren’s syndrome” “polymyositis” “dermatomyositis” “systemic lupus erythematosus” “undifferentiated connective tissue disease”等为主题词检索PubMed、Embase等外文数据库，收集吡非尼酮治疗CTD-ILD患者。

诊断方法

CTD诊断参照符合国际通用的风湿病协会制定的各类风湿病分类标准，包括干燥综合征(Sjogren’s syndrome，SS)[5]、系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)[6]、多肌炎/皮肌炎(dermatomyositis，DM)[7- 8]、无肌病皮肌炎[9]、系统性硬化症(systemic sclerosis，SSc)[10]等，未分化结缔组织病(undifferentiated connective tissue disease，UCTD)[11]参照1998年Mosca提出的分类标准。

ILD诊断[12]：有咳嗽、咳痰、胸闷、胸痛及气促等呼吸道表现；肺功能提示为限制性通气功能障碍、弥散功能降低；高分辨率CT检查显示毛玻璃样、网格样、蜂窝样、纤维条索状影及囊性变等，肺活体组织检查，病理学表现符合2002年ATS/ERS制定的7种病理学表现。

收集信息

收集临床资料：包括性别、年龄、CTD病种、CTD病程、ILD种类、ILD病程、吸烟与否、激素和免疫抑制剂治疗方案；疗效评价指标：包括呼吸困难症状改善情况、高分辨率CT表现、肺功能指标[用力肺活量(forced vital capacity，FVC)%、肺一氧化碳弥散量(diffusion capacity for carbon monoxide of the lung，DLco)%、肺总容量(total lung capacity，TLC)%]、病情转归；安全性指标：不良事件等。

统计学处理

使用SPSS 19.0软件分析。连续变量采用均数±标准差或中位数(最小值，最大值)表示；分类变量采用例(百分数)表示，进行描述性统计。

结　　果

临床资料

除北京协和医院吡非尼酮治疗CTD-ILD的3例病例外，收集文献报道类似病例40例，共收集病例数为43例，其中13例为病例报告，30例为开放标签的前瞻性研究病例。其中，女性29例(67.4%)，平均年龄约为49.7岁。CTD病种主要为DM 31例(72.1%)、SSc 9例(20.9%)、SS 1例、SLE 1例、UCTD 1例。CTD病程8个月至21年不等。在影像学资料完整的12例患者中，UIP 4例(33.3%)，NSIP 8例(66.7%)。43例患者中有6例未经过任何激素及免疫抑制剂治疗，1例只接受过激素治疗，其余均接受过激素及免疫抑制剂联合治疗，常用免疫抑制剂分别为环磷酰胺、吗替麦考酚酯、环孢素、硫唑嘌呤及雷公藤多苷片等(表1)。

疗效评价

呼吸困难：本文3例患者(病例1～3)中，UCTD-ILD患者经过1个月治疗，其呼吸困难症状缓解，之后病情平稳。而SLE-ILD经过约19个月治疗症状无恶化。SS-ILD患者经过约15个月的治疗症状缓解。Miura等[4]报道的5例SSc-ILD患者(病例6～10)，经过3个月的治疗，3例呼吸困难缓解，2例无变化。Udwadia等[14]报道的病例(病例11)经过20个月的治疗，患者的6 min步行距离由开始时的200 m增加至300 m。Huang等[15]报道经过吡非尼酮3个月的治疗，患者(病例12)呼吸困难症状改善，且治疗6个月后，病情依然稳定。

高分辨率CT表现：本文3例患者(病例1～3)中，UCTD-ILD患者经过12个月治疗，胸部高分辨率CT示双肺间质纤维化大致稳定，左下肺较前略有加重。而SLE-ILD经过约17个月治疗，双肺间质病变基本稳定。SS-ILD患者经过约15个月的治疗，双肺间质纤维化大致稳定，毛玻璃样改变较前减少。Miura等[4]报道的5例SSc-ILD患者(病例6～10)经过3个月的治疗，2例毛玻璃样改变缓解。Huang等[15]报道的患者(病例12)经过吡非尼酮3个月的治疗，其高分辨率CT中的网格影和毛玻璃影缓解，且治疗6个月后，病情依然稳定。

肺功能指标：本文病例1～3经吡非尼酮治疗后，肺功能指标(FVC%、DLco%、TLC%)恶化程度得到一定的控制。吡非尼酮治疗后， Miura等[4]报道的病例(病例6～10)肺功能指标较治疗前明显改善。Udwadia等[14](病例11)、Nagai等[13](病例4～5)报道的病例肺功能指标(FVC%、DLco%、TLC%)恶化程度较前改善(表2，图1)。

病情转归：Li等[17]报道的无肌病皮肌炎相关肺间质病变(clinically amyopathic dermatomyositis-associated ILD，CABM-ILD)吡非尼酮治疗组(病例14～43)中，全因死亡率为36.7%，相对于对照组(51.9%)，虽无统计学差异，但有下降趋势。其他病例报道，包括本文报道的病例，截至报道时，均存活且在持续随访中。

表1　吡非尼酮治疗CTD-ILD患者的临床资料Table 1　Clinical data of the pirfenidone treatment on patients with CTD-ILD

AZA：硫唑嘌呤；CTD：结缔组织病；CsA：环孢素；CTX：环磷酰胺；GC：糖皮质激素；HCQ：羟氯喹；ILD：肺间质病变；MMF：吗替麦考酚酯；NSIP：非特异性间质性肺炎；NK：未描述；UIP：寻常型间质性肺炎

表2　吡非尼酮治疗CTD-ILD患者肺功能变化Table 2　Changes of pulmonary function of pirfenidone treatment on CTD-ILD cases

厉彦山等[16]及Li等[17]报道的病例因资料不全无法提取有效数据，不纳入统计；随访时间间隔一般为平均每3个月或每6个月，但是部分随访时间点的数据有缺失，故将离随访时间点最近的数据录入作为本次随访时间点的数据；来源于Miura等[4]及Nagai等[13]的数据，通过对文中所列数据进行换算得出；CTD-ILD:结缔组织病相关肺间质病变；FVC%:用力肺活量占预计值%; DLco%:一氧化碳弥散量占预计值%; TLC%:肺活量占预计值%；空白代表无相关数据

图1吡非尼酮治疗CTD-ILD前后患者的肺功能指标变化

Fig1Changes of pulmonary function index of CTD-ILD cases before and after pirfenidone treatment

CTD-ILD:结缔组织病相关肺间质病变；FVC%:用力肺活量占预计值%; DLco%:一氧化碳弥散量占预计值%; TLC%:肺活量占预计值%

安全性评价

本文1例患者(病例1)服用吡非尼酮后出现皮肤瘙痒，坚持服用后此症状消失。吡非尼酮加量至600 mg 3次/d时，患者出现腹泻。将吡非尼酮剂量减至300 mg 3次/d，腹泻停止，皮疹亦减轻。3例患者(病例1～3)均未出现光过敏等不良反应。Miura等[4]报道的5例SSc-ILD患者(病例6～10)中，1例在服用吡非尼酮个1个月后出现胃灼热的症状，减量至400 mg 3次/d后缓解。Li等[17]报道的30例CABM-ILD患者(病例14～43)中，经加用吡非尼酮治疗后，30%的患者出现肝酶升高，13.3%的患者出现胃肠道反应。3例患者因为不良反应(肝酶升高、皮疹、腹泻)而停药。

讨　　论

CTD-ILD在诊断、评估、治疗策略及预后等方面，与IPF都存在显著差异[18]。例如，PANTHER研究显示激素、硫唑嘌呤及N-乙酰半胱氨酸的联合治疗方案反而增加了IPF患者的死亡率和住院率[19]；而众多证据显示，对于CTD-ILD，采用激素及免疫抑制剂治疗则能取得一定疗效[20- 24]。因此，对于早期CTD-ILD，目前强调首先采用激素联合免疫抑制剂治疗。但仍有相当一部分CTD-ILD患者，对免疫抑制剂治疗反应欠佳，肺功能进行性恶化，甚至发生呼吸衰竭，进而死亡。这是目前CTD-ILD治疗的难点。另一方面，在发病机制和临床表现上，CTD-ILD与IPF具有一定程度的相似性[18]。CTD在早期往往先经历局部组织免疫异常，导致炎症损伤，最终将启动进入纤维化过程，表现为大量致纤维化细胞因子和趋化因子如基质金属蛋白酶、转化生长因子-β1(transforming growth factor β1，TGF-β1)等的分泌和激活，导致成纤维细胞活化和肌纤维母细胞聚集，进而导致组织纤维化的发生[25]。

吡非尼酮(甲苯吡啶酮)化学名为 5-甲基- 1苯基- 2(1H)-吡啶酮，相对分子质量 185 220，是一种新型的具有抗纤维化作用的小分子化合物。多项Ⅲ期临床研究证实了吡非尼酮治疗IPF的有效性及安全性[26- 27]，其中样本量最大的ASCEND研究(555例)显示：与安慰剂组相比，应用吡非尼酮组患者肺功能指标(FVC%)恶化或死亡的发生率显著下降；合并ASCEND研究及CAPACITY研究的数据显示，IPF患者在持续接受2年的吡非尼酮治疗后，死亡风险可降低38%(P=0.051 5)[28]。因此，欧美、日本等国已经批准吡非尼酮用于治疗轻中度IPF患者。从药理作用机制上看，吡非尼酮可以抑制TGF-β1、血小板源生长因子(platelet derived growth factor，PDGF)等的表达，减少肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor，TNF-α)的生成，同时可以减少细胞外基质沉积，抑制肺成纤维细胞的有丝分裂[29- 30]，阻止成纤维细胞增殖，抑制胶原纤维Ⅰ和Ⅲ的表达，并促进胶原降解。同时，吡非尼酮具有抗炎作用，降低脂多糖等前炎症因子的表达，可直接减少脂质过氧化所产生的自由基，从而降低血管通透性，减少中性粒细胞募集和炎症细胞聚集等，最终阻断炎症对纤维化的启动作用。因此对于传统免疫抑制剂治疗疗效欠佳且肺功能进行性恶化的CTD-ILD患者，加用吡非尼酮可能使患者获益，值得探索。

本文总结的43例CTD-ILD患者中，女性占67.4%，CTD主要为DM和SSc，ILD类型主要为UIP/NSIP。在所有病例报道中，绝大部分患者均经过激素及免疫抑制剂治疗，并加用吡非尼酮治疗。在资料完整的病例报道中，部分患者的呼吸困难症状有一定改善，肺功能指标也有一定程度改善，高分辨率CT表现似有一定缓解，患者病情控制尚可。各病例疗效差异的潜在影响因素可能为：(1)引起ILD的基础CTD不同，其病理机制有差异，可能影响其治疗反应；(2)患者的基础情况差异，包括年龄、基础肺功能差等，对于肺功能状态严重低下者(如病例1)，吡非尼酮的作用可能十分有限；(3)ILD的类型不同，富细胞型NSIP对于激素及免疫抑制治疗反应较好，而纤维型NSIP及UIP则相对较差[31]。综上，吡非尼酮治疗CTD-ILD似有一定疗效，但尚需要根据患者具体情况个体化治疗。

吡非尼酮的常见不良反应为胃肠道不适及光敏性皮疹，但很少会导致用药终止[27]。王红梅等[32]进行的一项关于吡非尼酮治疗IPF研究的系统评价显示，吡非尼酮组较安慰剂组不良反应发生率无统计学差异，但应注意光过敏的发生。本文总结的病例中，CABM-ILD患者经治疗后，出现一定程度肝酶升高、胃肠道反应。本文报道的3例患者中仅有1例诉有轻微胃肠道反应、皮疹，未出现光过敏，提示吡非尼酮用于长期治疗CTD-ILD具有较好的安全性。

本文只是对现有病例的汇总分析，可能存在发表偏倚、数据不详实等不足，需审慎评价目前的结果。鉴于目前缺乏充分的循证医学证据支持吡非尼酮在CTD-ILD的应用，需要临床进一步积累资料，进行严格设计的随机双盲对照研究证实吡非尼酮对于CTD-ILD治疗的有效性和安全性。

[1]Wallace B, Vummidi D, Khanna D. Management of connective tissue diseases associated interstitial lung disease: a review of the published literature[J]. Curr Opin Rheumatol, 2016, 28: 236- 245.

[2]Vij R, Strek ME. Diagnosis and treatment of connective tissue disease-associated interstitial lung disease[J]. Chest, 2013, 143: 814- 824.

[3]Raghu G, Rochwerg B, Zhang Y, et al. An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline: Treatment of Idiopathic Pulmonary Fibrosis. An Update of the 2011 Clinical Practice Guideline[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2015, 192: e3- 19.

[4]Miura Y, Saito T, Fujita K, et al. Clinical experience with pirfenidone in five patients with scleroderma-related interstitial lung disease[J]. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis, 2014, 31: 235- 238.

[5]Vitali C, Bombardieri S, Jonsson R，et al. Classification criteria for Sjogren’s syndrome: a revised version of the European criteria proposed by the American-European Consensus Group[J]. Ann Rheum Dis, 2002, 61: 554- 558.

[6]Hochberg MC. Updating the American College of Rheumatology revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus[J]. Arthritis Rheum, 1997, 40: 1725.

[7]Bohan A, Peter JB. Polymyositis and dermatomyositis (second of two parts)[J]. N Engl J Med, 1975, 292: 403- 407.

[8]Bohan A, Peter JB. Polymyositis and dermatomyositis (first of two parts)[J]. N Engl J Med, 1975, 292: 344- 347.

[9]Sontheimer RD. Would a new name hasten the acceptance of amyopathic dermatomyositis (dermatomyositis sine myositis) as a distinctive subset within the idiopathic inflammatory dermatomyopathies spectrum of clinical illness?[J]. J Am Acad Dermatol, 2002, 46: 626- 636.

[10] van den Hoogen F, Khanna D, Fransen J, et al. 2013 classification criteria for systemic sclerosis: an American college of rheumatology/European league against rheumatism collaborative initiative[J]. Ann Rheum Dis, 2013, 72: 1747- 1755.

[11] Mosca M, Tavoni A, Neri R, et al. Undifferentiated connective tissue diseases: the clinical and serological profiles of 91 patients followed for at least 1 year[J]. Lupus, 1998, 7: 95- 100.

[12] Demedts M, Costabel U. ATS/ERS international multidisciplinary consensus classification of the idiopathic interstitial pneumonias[J]. Eur Respir J, 2002, 19: 794- 796.

[13] Nagai S, Hamada K, Shigematsu M, et al. Open-label compassionate use one year-treatment with pirfenidone to patients with chronic pulmonary fibrosis[J]. Intern Med, 2002, 41: 1118- 1123.

[14] Udwadia ZF, Mullerpattan JB, Balakrishnan C, et al. Improved pulmonary function following pirfenidone treatment in a patient with progressive interstitial lung disease associated with systemic sclerosis[J]. Lung India, 2015, 32: 50- 52.

[15] Huang H, Feng RE, Li S, et al. A case report: The efficacy of pirfenidone in a Chinese patient with progressive systemic sclerosis-associated interstitial lung disease: A CARE-compliant article[J]. Medicine (Baltimore), 2016, 95: e4113.

[16] 厉彦山,姜莉,李尊忠,等. 吡非尼酮治疗皮肌炎相关肺间质病变1例报告[J]. 中国临床医学, 2016, 23:253- 255.

[17] Li T, Guo L, Chen Z, et al. Pirfenidone in patients with rapidly progressive interstitial lung disease associated with clinically amyopathic dermatomyositis[J]. Sci Rep, 2016, 6: 33226.

[18] Herzog EL, Mathur A, Tager AM, et al. Review: interstitial lung disease associated with systemic sclerosis and idiopathic pulmonary fibrosis: how similar and distinct?[J]. Arthritis Rheumatol, 2014, 66: 1967- 1978.

[19] Behr J. Prednisone, azathioprine, and N-acetylcysteine for pulmonary fibrosis[J]. N Engl J Med, 2012, 367: 869; author reply 870- 871.

[20] Roth M, Clements PJ, Khanna D, et al. The Scleroderma Lung Study II (SLS II) Shows That Both Oral Cyclophosphamide (CYC) and Mycophenolate Mofitil (MMF) are efficacious in treating progressive interstitial lung disease (ILD) in patients with systemic sclerosis (SSc) [abstract] [OL]. Arthritis Rheumatol, 2015, 67. https://www.med.umich.edu/scleroderma/pdf/Abstracts/Oral.

[21] Toescu V, Reynolds JA, Yee CS, et al. Effects of rituximab on resistant SLE disease including lung involvement[J]. Lupus, 2009, 18:67- 73.

[22] Myers JL,Parambil JG, Lindell RM, et al. Interstitial lung disease in primary Sjogren syndrome[J]. Chest, 2006, 130:1489- 1495.

[23] Cinquetti G, Gottenberg JE, Larroche C, et al. Efficacy of rituximab in systemic manifestations of primary Sjogren’s syndrome: results in 78 patients of the AutoImmune and Rituximab registry[J]. Ann Rheum Dis, 2013, 72:1026- 1031.

[24] Brown KK, Fischer A, Du Bois RM, et al. Mycophenolate mofetil improves lung function in connective tissue disease-associated interstitial lung disease[J]. J Rheumatol, 2013, 40:640- 646.

[25] 栗占国,张奉春,曾小峰. 风湿免疫学高级教程[M]. 北京: 人民军医出版社, 2014: 119- 120.

[26] Ebina M, Taniguchi H, Kondoh Y, et al. Pirfenidone in idiopathic pulmonary fibrosis: a phase Ⅲ clinical trial in Japan[J]. Eur Respir J, 2010,35:821- 829.

[27] King TE Jr, Bradford WZ, Castro-Bernardini S, et al. A phase 3 trial of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis[J]. N Engl J Med, 2014, 370: 2083- 2092.

[28] Nathan SD, Albera C, Bradford WZ, et al. Effect of Pifenidone on Treatment-emergent (TE) All-cause Mortality (ACM) in Patients with Idiopathic Pulmonary Fibrosis (IPF): Pooled Data Analysis from ASCEND AND CAPACITY. Oral presentation at ERS 2015[J]. Eur Respir J, 2016, 46: OA4490.

[29] Mukae H, Hisatomi K, Sakamoto N, et al. Pirfenidone inhibits TGF-β1-induced over-expression of collagen type Ⅰ and heat shock protein 47 in A549 cells[J]. BMC Pulm Med, 2012,13:24.

[30] Liu X, Shi Q, Bai Y, et al.Invitroeffects of pirfenidone on cardiac fibroblasts:proliferation,myofibroblast differentiation, migration and cytokine secretion[J]. PLoS One,2011,6:28134.

[31] de Lauretis A, Veeraraghavan S, Renzoni E. Review series: Aspects of interstitial lung disease: connective tissue disease-associated interstitial lung disease: how does it differ from IPF? How should the clinical approach differ?[J]. Chron Respir Dis, 2011, 8: 53- 82.

[32] 王红梅,杨佳丹,蒙龙,等. 吡非尼酮治疗特发性肺纤维化疗效与安全性的系统评价[J]. 中国药房, 2016, 27:345- 348.