2017年美国风湿病学会糖皮质激素诱发的骨质疏松症预防及治疗指南概要解读

白　炜，冷晓梅

(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院风湿免疫科 风湿免疫病学教育部重点实验室，北京 100730)

糖皮质激素(glucocorticoid，GC)对控制疾病的炎症过程具有重要的作用，但同时，糖皮质激素亦能引起很多不良反应，骨量流失和骨折是其中之一。在长期应用糖皮质激素治疗的患者中，骨折的发生率为10%，而影像学上有椎体骨折证据的患者比例高达30%～40%。糖皮质激素应用后3～6个月是骨量流失率最高的时期，超过30 mg/d泼尼松应用以及泼尼松累积剂量>5 g的患者，脊柱及髋部骨折风险大大提高。鉴于此，美国风湿病学会(American College of Rheumatology，ACR)1996年首次制定糖皮质激素性骨质疏松(glucocorticoid induced osteoporosis，GIOP)指南，并在2001年、2010年做出2次修订，2017年ACR再次对GIOP指南做出更新修订。总体来说，新版指南相比于2010年，有很多新增及修订的内容，很多地方做了细化处理，强调了尽早开始监测评估及治疗，同时也引入了一些新近出现的药物。本文就该指南中一些重要推荐进行总结归纳。

对于推荐级别，本指南分为强烈推荐和条件推荐两级。强烈推荐是指专家组认为该推荐期望效果确定超过不良影响，适用于几乎所有患者。条件推荐是指专家组认为该推荐期望效果可能超过不良影响，适用于大多数患者。

2017年新版指南的主要更新要点

骨折风险评估

评估时机:分为初始评估和再评估。

评估分层：分为儿童、<40岁成人和≥40岁成人；而评估工具则骨折风险预测简易工具(fracture risk assessment tool，FRAX)和骨密度(bone mineral density，BMD)并重。

治疗策略

与评估时机相对应分为初始治疗和随访治疗；将治疗人群分为普通人群和特殊人群；而针对普通人群又与分层评估相对应而进行分层治疗。

治疗药物

增加了新型药物雷洛昔芬(选择性雌激素受体调节剂)和地诺单抗(核因子κB受体活化因子配体抑制剂)，且虽仍推荐口服双膦酸盐作为一线治疗，但当无法口服双膦酸盐时，还列出了其他药物的优先顺序。

指南的主要内容

骨折风险分类

对于40岁以上人群，指南推荐应用FRAX骨折风险评分系统(https://www.shef.ac.uk/FRAX/tool.jsp)对患者进行10年内主要骨质疏松性骨折以及髋部骨折风险的预测，从而将患者分为骨折高风险、中风险、低风险三个组。这一点与2010年GIOP指南推荐类似。指南中将既往有骨质疏松性骨折、髋部及脊柱骨密度T值≤-2.5以及FRAX计算10年主要骨质疏松性骨折风险≥20%、髋部骨折风险≥3%的患者，划分为骨折高风险组；将FRAX计算10年主要骨质疏松性骨折风险在10%～19%、髋部骨折风险在1%～3%的患者，划分为骨折中风险组；将FRAX计算10年主要骨质疏松性骨折风险<10%、髋部骨折风险≤1%的患者，划分为骨折低风险组。

但指南中也提到，FRAX评分系统亦存在一些缺陷之处。例如，对于糖皮质激素应用>7.5 mg等量泼尼松的情况下，评分需要相应的系数进行校正(主要骨质疏松性骨折风险增加15%、髋部骨折风险增加20%)。再比如，FRAX评分系统应用的是髋部骨密度值计算风险，但糖皮质激素更多地会影响脊柱骨密度值。而在应用骨质疏松药物治疗后，FRAX评分系统评估的准确性也存在争议。

对于儿童及40岁以下成人，目前并无合适的评估工具。在这类人群中，指南将既往曾出现过骨质疏松性骨折的患者划分为高风险组；而对于预计会应用糖皮质激素剂量≥7.5 mg等量泼尼松，持续≥6个月的患者，出现髋部或脊柱骨密度Z值<-3或快速骨量流失(1年内髋部或脊柱≥10%骨量流失)者，划分为中风险组；其余患者则为低风险组(表1)。

骨折风险评估

初始评估：指南提出，对于所有患者，均推荐在糖皮质激素开始治疗6个月内进行初始骨折风险评估。评估的主要内容包括：糖皮质激素具体应用情况(剂量、时间、种类、用法等)，对跌倒、骨折、虚弱和其他显著的骨质疏松危险因素的评估(包括营养不良、体质量明显下降或低体质量、性腺功能减退症、继发性甲状旁腺功能亢进症、甲状腺疾病、髋部骨折家族史、饮酒≥3个酒精单位/d、吸烟)以及其他临床并发症的评估。体格检查的主要内容包括：身高、体质量、肌肉量以及其他临床上怀疑骨折的表现(如脊柱压痛、畸形、肋骨下缘与骨盆间距离变窄等)。这些评估均需要考虑到患者年龄的实际情况。

从不同人群来看，如前所述，40岁以上人群推荐应用根据激素用量及骨密度结果校正的FRAX评分系统进行风险评估。而对于40岁以下人群，如既往曾有过骨质疏松性骨折史或有前述各种骨质疏松危险因素，推荐完善骨密度检查(图1)。

再评估：对所有维持糖皮质激素治疗的患者，每12个月应进行1次骨折风险再评估。其中，对于各种不同人群的推荐如下。

未应用除钙剂、维生素D外的其他抗骨质疏松药物治疗的40岁以上人群：每1～3年应重新评估FRAX评分及必要时行骨密度检查。对于接受极大剂量糖皮质激素治疗(初始糖皮质激素剂量≥30 mg/d等量泼尼松，或年累积剂量>5 g等量泼尼松)以及既往有骨质疏松性骨折病史的患者，骨密度检查和评估的时间还应更加提前。

近期正在接受除钙剂、维生素D外，其他抗骨质疏松药物治疗的40岁以上人群：对高危患者推荐每2～3年完善骨密度检查。高危患者包括：接受极大剂量糖皮质激素治疗(初始糖皮质激素剂量≥30 mg/d等量泼尼松，或年累积剂量>5 g等量泼尼松)的患者、已接受抗骨质疏松药物(除钙剂、维生素D外)治疗≥18个月，仍有骨质疏松性骨折发生的患者、药物依从性差或吸收不良的患者、具有其他前述骨质疏松危险因素的患者。

表1　接受糖皮质激素治疗患者的骨折风险分类Table 1　Fracture risk categories in GC-treated patients

来自于Buckley L, Guyatt G, Fink HA, et al. 2017 American College of Rheumatology Guideline for the Prevention and Treatment of Glucocorticoid-Induced Osteoporosis[J]. Arthritis Care Res (Hoboken),2017,69(8):1095- 1110. GC校正：≥7.5 mg/d等量泼尼松应用者则主要骨质疏松性骨折风险(脊柱，髋，腕，肱)×1.15，髋骨折风险×1.2；GC:糖皮质激素； BMD:骨密度； FRAX:骨折风险预测简易工具；ACR：美国风湿病学会；GIOP：糖皮质激素性骨质疏松

图12017年ACR GIOP防治指南——初始风险评估

Fig12017 ACR guideline for the prevention and treatment of GIOP—Initial fracture risk assessment

ACR：美国风湿病学会；GIOP：糖皮质激素性骨质疏松; GC:糖皮质激素；BMD:骨密度；FRAX:骨折风险预测简易工具

Backley L, et al. Arthritis Care Res(Hoboken). 2017 Jun 6. doi: 10.1002/acr.23279

曾接受其他抗骨质疏松药物治疗，目前仅维持钙剂、维生素D治疗的40岁以上人群：推荐每2～3年完善骨密度检查。对于糖皮质激素剂量较大、既往有骨质疏松性骨折病史及骨密度偏低患者，检查评估时间应提前。

40岁以下成人：对于中高风险组患者推荐每2～3年完善骨密度检查。中高风险组患者如前所述，以及还包括药物依从性差或吸收不良的患者，或具有多个前述骨质疏松危险因素的患者(图2)。

治疗推荐

随着近些年药物研究的进展，GIOP治疗的新药层出不穷。2017年新版指南也在药物治疗方面做了较多的更新。首先，新版指南除了2010年指南提及双膦酸盐类和重组人甲状旁腺素类(特立帕肽)这两类药物外，新增加了地诺单抗(地诺塞麦，denosumab，一种核因子κB受体活化因子配体抑制剂)和雷洛昔芬(raloxifene，一种选择性雌激素受体调节剂)。其次，2017年GIOP指南中特别讨论了一些特殊人群，如有生育需求的女性、孕期女性、青少年患者、30岁以上大剂量糖皮质激素应用患者等，这也是与2010年版指南相比更加细化之处。再次，2017年新版指南增加了后续治疗推荐部分，对于初始治疗失败、应用双膦酸盐治疗后仍有高危骨折风险以及停用糖皮质激素治疗后等情况，均进行了相关推荐。

钙与维生素D摄入以及生活方式改变：对于所有应用糖皮质激素治疗≥2.5 mg每日等量泼尼松剂量、疗程≥3个月的成年患者，推荐合适的钙摄入(800～1 000 mg/d)及维生素D摄入(600～800 IU/d)，以及生活方式改变(包括均衡饮食、保持正常体质量、戒烟、适度锻炼、限制每日1～2个单位酒精饮料的摄入等)。推荐等级为条件推荐。

与2010年版GIOP指南相比，新版指南中对于钙剂和维生素D摄入量的推荐有所减少，2010年分别的推荐剂量为：钙剂1 200～1 500 mg/d、维生素D 800～1 000 IU/d。指南中提到，这主要是基于一些关于钙剂和维生素D补充引起的心血管风险的顾虑。

初始药物治疗推荐

(1)40岁以上成人(男性及无生育需求的女性)：对于低风险组患者，推荐仅应用达标剂量的钙及维生素D补充和生活方式改变，不推荐联合应用双膦酸盐、特立帕肽、地诺单抗、雷洛昔芬。针对口服双膦酸盐、特立帕肽、地诺单抗，推荐等级为条件推荐。针对静脉双膦酸盐、雷洛昔芬，推荐等级为强烈推荐。

图22017年ACR GIOP防治指南——风险再评估

Fig12017 ACR guideline for the prevention and treatment of GIOP——Reassessment of fracture risk

ACR：美国风湿病学会；GIOP：糖皮质激素性骨质疏松; GC:糖皮质激素；BMD:骨密度；FRAX:骨折风险预测简易工具; 极高剂量：起始量≥30 mg/d等量泼尼松，年累积量≥5 g等量泼尼松

Buckley L, et al. Arthricis Care Res (Hoboken). 2017 Jun. doi:10.1002/acr.23279.

对于中高风险组患者，推荐应用口服双膦酸盐，优于单独应用钙剂及维生素D治疗。同时，口服双膦酸盐治疗亦优于静脉双膦酸盐、特立帕肽、地诺单抗、雷洛昔芬。对于无法应用口服双膦酸盐者，依先后顺序推荐应用静脉双膦酸盐、特立帕肽、地诺单抗、雷洛昔芬。其中，雷洛昔芬仅适用于前述药物均无法应用的绝经后女性。对于中风险组患者，推荐等级为条件推荐。对于高风险组患者，口服双膦酸盐治疗的推荐等级为强烈推荐，其余治疗推荐等级均为条件推荐。

(2)40岁以下成人(男性及无生育需求的女性)：对于低风险组患者，推荐仅应用达标剂量的钙及维生素D补充和生活方式改变，不推荐联合应用双膦酸盐、特立帕肽、地诺单抗。针对口服双膦酸盐、特立帕肽、地诺单抗，推荐等级为条件推荐。针对静脉双膦酸盐，推荐等级为强烈推荐。

对于中高风险组患者，推荐应用口服双膦酸盐，优于单独应用钙剂及维生素D治疗。同时，口服双膦酸盐治疗亦优于静脉双膦酸盐、特立帕肽、地诺单抗。对于无法应用口服双膦酸盐者，依先后顺序推荐应用静脉双膦酸盐、特立帕肽、地诺单抗。推荐等级均为条件推荐。

(3)特殊人群：对于中高风险组的有生育需求的女性患者，同时在骨质疏松治疗期间无怀孕计划或有效避孕的，推荐应用口服双膦酸盐，优于单独应用钙剂及维生素D治疗，同时亦优于特立帕肽、静脉双膦酸盐、地诺单抗。对于无法应用口服双膦酸盐者，二线治疗可选择特立帕肽。对于高风险组患者，可考虑应用静脉双膦酸盐、地诺单抗。因为这两类药物缺乏孕期应用安全性研究资料，均有孕期潜在致死胎风险。推荐等级为条件推荐。

对于孕期女性：目前尚缺乏关于抗骨质疏松药物安全性的相关研究资料，因此指南中除了钙剂和维生素D的补充以及生活方式改变外，并无其他药物治疗的明确推荐。

对于30岁及以上人群，应用极大剂量糖皮质激素治疗者(初始糖皮质激素剂量≥30 mg/d等量泼尼松，或年累积剂量>5 g等量泼尼松)：推荐应用口服双膦酸盐，优于单独应用钙剂及维生素D治疗。同时，口服双膦酸盐治疗亦优于静脉双膦酸盐、特立帕肽、地诺单抗。对于无法应用口服双膦酸盐者，依先后顺序推荐应用静脉双膦酸盐、特立帕肽、地诺单抗。推荐等级均为条件推荐。

对于持续应用糖皮质激素治疗的器官移植成人患者：如肾小球滤过率≥30 ml/min，无代谢性骨病证据，可依照前述按年龄划分的治疗推荐进行药物选择。不推荐应用地诺单抗治疗，因其在接受免疫抑制治疗的人群中，缺乏关于感染风险的安全性研究资料。推荐等级为条件推荐。

对于4～17岁患者，应用糖皮质激素治疗，剂量≥0.1 mg/(kg·d)，疗程≥3个月者，推荐应用口服双膦酸盐联合钙剂及维生素D治疗，优于单独应用钙剂及维生素D治疗。如口服双膦酸盐有禁忌，可考虑静脉双膦酸盐治疗。推荐等级为条件推荐。

后续治疗推荐

(1)初始治疗失败者：对于40岁以上患者，在开始口服双膦酸盐治疗18个月后仍出现骨折，或治疗1年后仍有骨量快速流失(1年内≥10%)，推荐换用其他类型抗骨质疏松药物，包括特立帕肽、地诺单抗，如考虑药物吸收不良或依从性不佳，可考虑静脉双膦酸盐。推荐等级为条件推荐。

(2)双膦酸盐治疗后仍有中高级别骨折风险者：对于40岁以上患者，已应用5年口服双膦酸盐治疗，后续仍需持续糖皮质激素治疗者，推荐除钙剂及维生素D外，仍继续维持抗骨质疏松药物治疗，可考虑口服双膦酸盐继续应用，延长至7～10年，或换用静脉双膦酸盐、特立帕肽、地诺单抗等药物。推荐等级为条件推荐。

(3)停用糖皮质激素治疗者：对40岁以上患者，如停用糖皮质激素时评估为低风险组，推荐停用除钙剂和维生素D外的抗骨质疏松药物。如评估为中高风险组，推荐继续应用原抗骨质疏松药物治疗，直至评估风险为低风险组为止。对高风险组，推荐等级为强烈推荐，其余推荐等级均为条件推荐。