基于专家共识法的重症肌无力中医证候筛选研究＊

吕志国，王 健＊＊，徐 鹏，雒晓东，乞国艳，石 青，乔文军，陈志刚，况时祥，李广文，汪 瀚，胡军勇0

（1.长春中医药大学附属医院 长春 130021；2.广东省中医院 广州 440100；3.石家庄市第一医院/河北省重症肌无力医院 石家庄 050011；4.广东江门五邑中医院 江门 529000；5.辽宁中医药大学附属医院 沈阳 110032；6.北京中医药大学东方医院 北京 100078；7.贵阳中医学院第二附属医院 贵阳 550003；8.云南文山州中医医院 文山 663000；9.安徽中医学院附属医院 合肥 230009；10.河北省以岭医院 石家庄 050091）

基于专家共识法的重症肌无力中医证候筛选研究＊

吕志国1，王 健1＊＊，徐 鹏1，雒晓东2，乞国艳3，石 青4，乔文军5，陈志刚6，况时祥7，李广文8，汪 瀚9，胡军勇10

（1.长春中医药大学附属医院 长春 130021；2.广东省中医院 广州 440100；3.石家庄市第一医院/河北省重症肌无力医院 石家庄 050011；4.广东江门五邑中医院 江门 529000；5.辽宁中医药大学附属医院 沈阳 110032；6.北京中医药大学东方医院 北京 100078；7.贵阳中医学院第二附属医院 贵阳 550003；8.云南文山州中医医院 文山 663000；9.安徽中医学院附属医院 合肥 230009；10.河北省以岭医院 石家庄 050091）

目的：通过专家共识法，初步讨论形成重症肌无力（痿证）中医证候分型，治则及方药，为重症肌无力中医临床实践指南的制修订提供了专家共识级别的推荐依据。方法：通过文献检索，纳入涉及中医证候、症状、治则、用药、针刺为主的文献，进行重症肌无力（痿证）证候分型分析，利用提及率筛选临床常用证候，最后经过长春中医药大学附属医院、北京中医药大学东方医院、广东省中医院、安徽中医学院附属医院等10家三甲医院，共12位专家，共同讨论初步确定了重症肌无力（痿证）中医证候分型、治则及方药。结果：确定了脾胃气虚证、脾肾两虚证、气阴两虚证、大气下陷证等5个证候分型，益气升阳、调补脾胃、温补脾肾、益气养阴、益气回阳升陷5个治则，以及补中益气汤加减、补中益气汤合右归丸加减、生脉散合补中益气汤、升陷汤加减等5个方剂。结论：专家共识法对重症肌无力中医证候筛选，体现了文献研究同临床实践及科学方法相结合的理念，更符合目前中医证候的研究思路。

专家共识法 重症肌无力 中医学 证候分类

重症肌无力（Myasthenia Gravis，MG）是一种由乙酰胆碱受体（AChR）抗体介导、细胞免疫依赖、补体参与，累及神经肌肉接头突触后膜，引起神经肌肉接头传递障碍，出现骨骼肌收缩无力的获得性自身免疫性疾病。极少部分MG患者由肌肉特异性酪氨酸激酶（Muscle Specific Tyrosine Kinase，MuSK）抗体、低密度脂蛋白受体相关蛋白4（Low-Density Lipoprotein Receptor-Related Protein 4，LRP4）抗体介导。其主要临床表现为骨骼肌无力、易疲劳，活动后加重，休息和应用胆碱酯酶抑制剂后症状明显缓解、MG主要临床表现为骨骼肌无力、易疲劳，活动后加重，休息和应用胆碱酯酶抑制剂后症状明显缓解、减轻[1]。根据该病的临床表现，属于中医学的“痿证”、“大气下陷”、“睑废”或“胞垂”、“视歧”等范畴。中医学对此病治疗具有独特的优势，近年来许多学者运用中医药治疗MG，临床取得较好疗效；但在中医药临床诊疗规范方面尚未达到统一标准，主要原因是本病的中医常见证候分类国内未达成共识，这也成为其优势难以推广且亟待解决的瓶颈。因此，进行MG临床实践指南的制定与实施，成为突破上述瓶颈的有效途径，而这一过程中，中医证候的研究成为了重中之重。

1 研究思路

中医临床实践指南是体现中医药最佳治疗方案或方法的有效载体，是规范中医临床实践，提高中医临床疗效和安全性的有效途径。而中医临床实践指南形成的各个环节中，专家共识法是中医临床实践指南制订的主要方法，其中以德尔菲法和共识会议法的应用较多[2，3]。本研究对重症肌无力证候研究采取了共识会议法和德尔菲法，以期获得规范的重症肌无力中医证候分类。

1.1 研究对象

研究对象主要包括包含1978-2015年8月涉及中医证候、症状、治则、用药、针刺为主的文献，主要关注本行业最新临床与科研进展、成果以本行业知名专家作为检索词，体现中医药文献特色；重视专家经验、医案医话等。

1.2 文献检索

1.2.1 现代中文文献检索策略

（1）分析研究主题

根据本研究内容和需求，以尽量查全的原则，工作小组分别依据病名、针对重症肌无力的干预措施或暴露因素、结局等方面提取关键词。以某些传统方药、治法、特色诊疗技术等均可作为检索词，如：补中益气汤、升阳举陷；本领域或本行业某些造诣深厚的知名专家姓名也可作为检索词，如：吴以岭、况时祥。

（2）资料来源

资料来源主要有6个方面。①选用中国期刊全文数据库（CNKI），检索1979-2015年8月的文献；②选用维普数据库，检索1989-2015年8月的文献；③选用万方数据库，检索1979-2015年8月的文献；④选用中国生物医学文献数据库（CBM），检索1978-2015年8月的文献；⑤选用中国疾病知识总库循证医学库，检索2000 年以来的中文医学核心期刊、国外相关的数据库、国外主要循证医学期刊；⑥以“重症肌无力”、“痿病”、“痿证”或“上睑下垂病”等主题词在百度中检索各个相关网页。

（3）检索途径

本研究主要采用计算机和手工相结合的方法进行检索。

1.2.2 英文文献检索

分析研究主题：根据研究内容和需求，选择相应的信息资源并确定检索范围。逐级分析检索的主题概念确定关键词或主题词并考虑相关的同义词；

检索途径：通过google学术检索进行泛检；检索国际上有关重症肌无力的专业网站，如：IOF、NOF、NACCM等；检索世界卫生组织（World Health Organization，WHO）及WHO西太区网站；检索WHO西太区成员国相关文献和网站；检索世界著名医学数据库，如：PubMed、BioMed、Medline、OVDID平台；检索世界著名制药公司相关网站，如：默沙东、辉瑞、礼来，最后按照本研究的要求进行筛选；

最后，确定检索词为：Myasthenia Gravis，MG，Myasthenia Gravis AND Traditional Chinese Medicine。1.2.3 纳入标准

纳入对象为中医药治疗重症肌无力的系统评价或Meta分析。中医药临床研究随机对照试验（Randomized Controlled Trials，RCTs）类文献的纳入标准为：①研究类型：随机对照试验；②观察对象：重症肌无力患者；③报告了研究对象来源及其基本情况；④有明确的研究目的；⑤有明确的诊断标准、纳入与排除标准、疗效判定标准；⑥交代了随机的方法；⑦干预措施：各种治疗“重症肌无力”的中药单方或复方制剂，或中西医结合疗法，或针灸或中药离子导入等疗法。对照药物为西药、安慰剂或其他对症治疗的药物。⑧报告了结局测量，并且结局测量真实可靠；⑨陈述了统计学方法。

非RCTs文献的纳入标准为：①观察对象：重症肌无力患者（波动期、稳定期、危象期）；②报告研究对象基本情况；③有明确研究目的和诊断标准；④干预措施：各种治疗重症肌无力的中药单方或复方制剂，或中西医结合疗法，或针灸或中药离子导入等疗法，对照药物为西药、安慰剂或其他对症治疗的药物；⑤报告了研究结局，并进行了解释。其他纳入文献还包括基于中医临床诊治重症肌无力经验总结的病例系列或病例报告。

1.2.4 排除标准

以“痿病”研究文献题目，但内容描述非“重症肌无力”文献；纯西医治疗研究文献及动物实验研究。

1.3 结果

检索CNKI、CBM、维普、万方、Pubmed等文献数据库，检索文献32 670篇，符合涉及中医证候、症状、治则、用药、针刺为主要求的文献共483篇，所有文献题录导入Note Express软件。

根据文献整理结果，共整理56种证候分类，分别为：脾胃虚弱，脾肾阳虚，肝肾阴虚，气血两虚，脾肾阴虚，脾虚痰湿，大气下陷，气虚血瘀，痰浊湿热，湿热浸淫，脾气虚弱，风痰阻络，奇经虚损、络脉虚滞，肺热津亏，肝肾亏虚，气阴两虚，脾肾两虚，肝脾不足证，肝郁血虚证，血瘀，寒湿，肾阳不足，元气亏虚，肝郁脾虚，脾阳受遏，肺肝脾虚，邪热津伤，脾肾气虚，脾虚气陷，肺胃热盛，肾阴阳俱虚，风邪外袭、肺脾两虚，先天禀赋不足，肾气虚，心火上炎，阴虚燥热，阳气虚衰、玄府闭塞、神机不遂，肾精亏虚、营卫两虚，心虚胆怯、心血不足，元阳败伤、真阴涸竭，精亏督虚、络瘀失荣，温邪入络，肾水亏虚、肝阴不足，气血失调、血随气乱，肝郁不舒、肾阴亏虚、宗筋不畅，肾虚肝郁，伏邪温病，心肾两虚，肝风内动，肾虚夹湿，肺气虚，心脾两虚，精血不足，胃阴枯涸，肝郁气滞、虚火内扰，肝虚气弱、阴血亏损。其中，以上证型同中华人民共和国国家标准《中医临床诊疗术语国家标准（证候部分）》（GB/T 16751.2-1997）中相符的证型有：肝肾阴虚证、气血两虚证、脾虚痰湿证、气虚血瘀证、湿热浸淫证、肺热津亏证、气阴两虚证、脾肾两虚证、肝郁血虚证、血瘀证、肝郁脾虚证、脾肾气虚证、脾虚气陷证、心火上炎证、肝风内动证、心脾两虚证，共16个。

以上证候分类，分别计算各个证候文献提及率（提及此证候名称的概率，证候提及篇数/符合要求的文献数483篇），为专家共识会议提供文献证据如表1所示。

通过文献的整理发现，目前对于重症肌无力的证候分型规范性很差，同国家标准的证型符合率较低，以上证候分型作为专家共识会议的讨论素材。

2 共识会议法

共识会议法由全国中医脑病专业重症肌无力方面知名专家以公开讨论的方式，针对重症肌无力中医证候分类进行讨论，再将这些多元化的决议整合出最重要的指导建议。专家分别来自与安徽中医学院附属医院、北京中医药大学东方医院、长春中医药大学附属医院、广东江门五邑中医院、广东省中医院、贵阳中医学院第二附属医院、河北省以岭医院、辽宁中医药大学附属医院、石家庄市第一医院（河北省重症肌无力医院）、云南文山州中医医院10家单位，共15名专家。

表1 各证候文献提及率

2.1 专家遴选标准

问卷咨询的专家要求临床工作经验10年以上、副主任医师以上职称者，符合条件专家共15名。

2.2 专家讨论内容

此次会议以中华中医药学会2008年发布的《中医内科常见病诊疗指南西医疾病部分（ZYYXH-T50-135-2008）——重症肌无力》为蓝本（以下简称为“2008版”）进行再次的指南修订，着重讨论重症肌无力中医证候分类及用药部分内容。2008版中中医辨证论治部分中医证型分为脾胃虚损证、脾肾阳虚证、肝肾阴虚证、气血两虚证、湿邪困脾证5个证型。5个证型下分别对其证候、治法、方药、临床加减及中成药进行了说明。结合《中华医典》、1957年1月-2015年8月现代及国外文献整理结论（提及率），结果针对重症肌无力的中医证候分类进行了分析讨论。

2.3 专家讨论结果

经共识会议讨论及文献研究中各证候的提及率统计结果，证候的提及率靠前的证候相对符合2008版的部分内容，其中湿邪困脾证文献提及率较低，故专家一致认为可以去掉，而脾肾气虚证，气阴两虚证临床也较为常见，故建议将脾肾阳虚证，更改为脾肾两虚证，同时增加气阴两虚证。设置兼见证的内容，兼见痰湿内阻证者，治疗上可合用温胆汤加减。兼见血瘀证者，治疗上可合用桃红四物汤加减。兼见肝肾阴虚证者，治疗上可用六味地黄丸合用二至丸加减，酌加黄芪。而且专家一致同意将重症肌无力治疗分为波动期及危象期，危象期中医辨证为大气下陷证。专家讨论结果如表2所示。

3 德尔菲法

本研究通过共识会议法将专家共识的重症肌无力证型在2008版的基础上进行完善，增加同《中华人民共和国国家标准【中医临床诊疗术语国家标准（证候部分）】（GB/T 16751.2-1997）》中相符的证型中的证候信息，制定了“中医内科常见病诊疗指南西医疾病部分重症肌无力”修订专家共识咨询问卷，采用不谋面的邮寄问卷方式征求反馈意见和建议，然后将所汇集的意见进行统计学上的综合处理，并再次进行意见和建议征求，得到二次反馈。

3.1 专家遴选标准

问卷咨询的专家要求临床工作经验10年以上、副主任医师以上职称者，符合条件专家共20名。

3.2 调查问卷筛选原则

在专家问卷调查中，专家根据证候中的重要性进行等级筛选，证候部分分别列有：须列入、可列入、不列入3个部分，进行频数、百分率统计，统计结果中“须列入”及“可列入”达到30%以上的证候予以保留；“不列入”达到25%以上的证候予以剔除。

3.3 问卷统计分析结果

参与调查的专家共20名，其中副主任医师2名，主任医师18名。从事临床工作时间10-20年共2人，超过20年的共18人。发放问卷20份，回收17份，回收率85%。

根据本轮专家调查问卷中对于相关四诊信息重要性的判断，达到25%以上的证候予以剔除“不列入”。经过对专家问卷的整理，相关结果如下。

3.3.1 脾胃气虚证

列入证候为眼睑下垂、朝轻暮重、少气懒言、肢体无力或吞咽困难、咀嚼困难或无力、胸闷气短、饮水反呛、抬颈无力、食欲不振、脘腹痞胀、神疲、肢体倦怠、面色萎黄、大便溏薄、舌质淡胖、边有齿痕、苔薄白、脉细弱。不列入证候为食后尤甚。

3.3.2 脾肾两虚证

列入证候为眼睑下垂，复视，呼吸、咀嚼无力，抬颈无力，四肢倦怠无力，畏寒肢冷，吞咽困难，面色白，腹部冷痛，久泄久痢，或便溏，或完谷不化，小便清长，或浮肿少尿，舌淡胖，苔薄白或白滑，脉沉迟无力或脉沉细。不列入证候为腰酸、腹胀、耳鸣、口齿不清、畏冷肢凉。

表2 重症肌无力中医证型、治则、遣方用药归类

3.3.3 气阴两虚证

列入证候为形体消瘦、眼球活动受限或迟滞、凝视、气短、乏力、神疲懒言、自汗、干咳少痰、或潮热盗汗、午后颧红、五心烦热、口燥咽干、舌淡或舌红少苔、脉虚或细数。不列入证候为咳痰无力，甚或动则气喘胸闷。

3.3.4 大气下陷证

列入证候为喘脱，汗出频频，咳痰无力或不能，呼吸困难，吞咽困难，构音困难，颈软头倾，唇甲紫钳，躯干全身无力，胞睑下垂，重者不能平卧，甚至俯仰难合，不能自持，精神烦躁，呼吸急促，张口抬肩，危重期则呼吸微弱表浅，意识障碍，舌质淡或暗，体胖大或有齿痕，苔薄白或少苔或黄厚腻，脉滑数或脉沉细或沉细尺弱。不列入证候为朝轻暮重，怕冷。

4 讨论

在国内相关研究中，双晓萍等[4]进行了近30年重症肌无力中医证型和用药规律分析研究，其主要采用频次分析的方法进行统计归类，分别进行了主成分分析、关联规则分析，整理得到9个证型：肺热津伤证、湿热浸淫证、脾胃亏虚证、脾虚夹湿证、脾肺虚损、脾虚肝郁证、肝肾阴亏证、脾肾两虚证、气虚血瘀证，其中脾胃亏虚证、脾虚夹湿证和脾肾两虚证为常见证型，临床常用治则为健脾益气、补脾益肾、燥湿利水，以经方或名方为基础随证加减化裁在中医临床中应用较多。此研究同本研究方法相似，但其不足主要体现在：①完全依赖于文献研究；②忽略了临床本领域专家的权威性；③专家共识法的科学性。本研究采用目前较为公认的专家共识法对中医证候进行科学的论证，体现了文献研究同临床实践及科学方法相结合的理念，更符合目前中医证候研究的思路。

专家共识法是临床指南研究中应用非常多的一种方法，调查表明，近42%的临床实践指南的制订或卫生技术的评估使用了共识法[5]。而在中国中医临床诊疗指南的制订基本上采用国际上公认的指南网推荐的循证临床实践指南开发程序，但由于中医药自身的整体观和辨证论治特点，往往缺乏高质量的随机对照试验和系统综述，因此，在没有好的循证证据的情况下，可以通过严格的专家共识法达成一致性的推荐意见。目前，在医学领域常用的“专家共识法”的具体方法主要有3种，即德尔菲法、名义群体法（Nominal Group Technique，NGT）和共识会议法（Consensus Development Conference，CDC）。其中，以CDC法和德尔菲法在中医临床实践指南的研究中应用较多。

在本研究中，我们分别采用了CDC法和德尔菲法，针对重症肌无力中医证候分型的规范化问题，首先采用了共识会议法，而后采用了德尔菲法，是考虑到了疾病的特殊性，由于国内研究重症肌无力的中医院较少，专家代表性不强，共识会议法可以将重症肌无力中医证候分型的讨论具有针对性，而第二轮采用德尔菲法，更能体现结果的客观性及准确性。

目前，通过共识会议法和德尔菲法，我们初步形成了重症肌无力中医证候分型、治则、方药。接下来的研究将对CDC法的结论进行临床病例验证，临床病例验证过程中，将进行专家共识法与临床的一致性进行检验，根据所观察实施情况与本研究的一致程度（定性评价）。最终，将CDC法的结论与临床病例共同的结论，再次进行专家共识会议，确定重症肌无力中医证候分型、治则、方药，从而为重症肌无力中医临床实践指南的制修订提供专家共识级别的推荐依据。

1 中华医学会神经病学分会神经免疫学组,中国免疫学会神经免疫学分会.中国重症肌无力诊断和治疗指南2015.中华神经科杂志,2015,48(11)：934-940.

2 宇文亚,韩学杰,谢雁鸣,等.共识会议法在中医临床实践指南中的应用现状分析.世界科学技术-中医药现代化,2011,13(4)：724-727.

3 宇文亚,韩学杰,史楠楠,等.专家共识法在中医临床实践指南研究中的应用现状分析.上海中医药杂志,2011,45(1)：15-19.

4 双晓萍,谭子虎.近30年重症肌无力中医证型和用药规律分析.辽宁中医药大学学报,2015,17(1)：149-151.

5 Moynihan R, Oxman A D, Lavis J,et al. A review of organizations that support the use of research evidence in developing guidelines, technology assessments, and health policy, for the WHO Advisory Committee on Health Research. Oslo: Norwegian Knowledge Centre for the Health Services,2006.

A Study on the Traditional Chinese Medical (TCM) Syndrome Screening of Myasthenia Gravis Based on Expert Consensus

Lyu Zhiguo1, Wang Jian1, Xu Peng1, Luo Xiaodong2, Qi Guoyan3, Shi Qing4, Qiao Wenjun5, Chen Zhigang6, Kuang Shixiang7, Li Guangwen8, Wang Han9, Hu Junyong10
(1. The Affiliated Hospital of Changchun University of Traditional Chinese Medicine, Changchun 130021, China; 2. Guangdong Province Traditional Chinese Medical Hospital, Guangzhou 440100, China; 3. The First Hospital of Shijiazhuang City / Myasthenia Gravis Hospital of Hebei Province, Shijiazhuang 050011, China; 4. Guangdong Jiangmen Wuyi Hospital of Traditional Chinese Medicine, Jiangmen 529000, China; 5. The Affiliated Hospital of Liaoning University of Traditional Chinese Medicine, Shenyang 110032, China; 6. Dongfang Hospital of Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100078, China; 7. The Second Affiliated Hospital of Guiyang College of Traditional Chinese Medicine, Guiyang 550003, China; 8. Yunnan Wenshan Chinese Medicine Hospital, Wenshan 663000, China; 9. The Affiliated Hospital of Anhui University of Traditional Chinese Medicine, Hefei 230009, China; 10. Hebei Yiling Hospital, Shijiazhuang 050091, China)

This study preliminarily discussed the TCM syndrome types of myasthenia gravis (or flaccidity) and its treatments and prescriptions through consensus method， providing evidence and level revision of the recommended expert consensus of myasthenia gravis in TCM clinical practice guideline. Literatures over TCM syndrome types， symptoms， therapeutic regime， medication and acupuncture were involved in the syndrome analysis of myasthenia gravis through literature retrieval. The common clinical syndromes were outputted by mentioned rate. Ten first-rate hospitals were finally included， such as The Affiliated Hospital of Changchun University of Traditional Chinese Medicine， Dongfang Hospital of Beijing University of Chinese Medicine，Guangdong Province Traditional Chinese Medical Hospital and Affiliated Hospital of Anhui University of Traditional Chinese Medicine. Twelve experts in aggregate were confirmed to participate in the discussion for the identification of the TCM syndrome types， treatments and prescriptions of myasthenia gravis. As a result，five TCM syndrome types， such as syndrome of spleen and stomach qi deficiency， syndrome of spleen-kidney deficiency， deficiency syndrome of both qi and yin， syndrome of deficiency and sinking of qi， were confirmed；while five therapeutic regimes were approved， including reinforcement of qi， tonification of spleen and stomach，tonification of spleen and kidney qi， tonification of qi and yin， the supplement of qi and restoration of yang for ascending qi collapse. In addition， five prescriptions were supported by the experts， such as Bu Zhong Yi Qi (BZYQ) decoction， BZYQ decoction combined with You Gui pills， BZYQ decoction combined with Sheng Mai powders and Sheng Xian decoction. In conclusion， the expert consensus method for the screen of TCM syndrome types of myasthenia gravis embodied the conception of literature research based on the clinical practice combined with the scientific methods in conformity with the current research approaches to TCM syndrome types.

Expert consensus， myasthenia gravis， traditional Chinese medicine， syndrome classification

10.11842/wst.2017.01.001

R29

A

（责任编辑：朱黎婷，责任译审：朱黎婷）

2016-10-10

修回日期：2017-01-02

＊ 国家中医药管理局中医药部门公共卫生服务补助资金中医药标准制修订项目（SATCM—2015—BZ〔034〕）：重症肌无力中医治疗指南修订研究，负责人：王健；吉林省中医药管理局中医药科技项目（2016005）：院内制剂‘参芪龙颗粒’的药学研究，负责人：吕志国。

＊＊ 通讯作者：吕志国，医学硕士，主治医师，主要研究方向：中医内科脑病的研究。