不同血液净化方式联合免疫抑制剂对重症狼疮肾炎的治疗观察

刘雷 李良志 胡婉梅 汤跃武 何先红 刘春秋

不同血液净化方式联合免疫抑制剂对重症狼疮肾炎的治疗观察

刘雷 李良志 胡婉梅 汤跃武 何先红 刘春秋

目的 观察不同血液净化方式联合免疫抑制剂对重症狼疮肾炎(lupus nephritis，LN)患者免疫功能和临床疗效的影响。方法 将35例重症LN患者分为连续性静脉-静脉血液滤过联合常规内科治疗组(治疗组)和血液透析联合常规内科治疗组(对照组)。观察2组治疗前、后免疫功能指标[抗核抗体(antinuclear antibodies，ANA)滴度、抗ds-DNA抗体、补体C3]的变化，比较2组患者治疗前、后红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、血肌酐(SCr)、尿蛋白定量的变化，并对2组患者的治疗效果及肾活检病理结果进行统计学比较。结果 入院第一天2组患者的ANA滴度、抗ds-DNA抗体、补体C3、ESR、SCr、尿蛋白定量各指标间差异均无统计学意义(P>0.05)。2组治疗1个月后 ANA、抗ds-DNA、ESR、SCr、尿蛋白定量水平均明显下降，与自身治疗前比较，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗组与对照组比较，ANA、抗ds-DNA、ESR、SCr水平改善更为显著(P<0.05)，而尿蛋白定量则无明显差异(P>0.05)。2组治疗1个月后补体C3水平升高，治疗组与自身治疗前比较，治疗后2组比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。2组间肾活检病理活动性指数、慢性化病理指数以及肾小管间质病变评分差异无统计学意义(P>0.05)。治疗组较对照组透析治疗天数缩短，先脱离透析，治疗6个月后有效率升高。结论 连续性静脉-静脉血液滤过联合免疫抑制剂治疗可改善重症LN患者的免疫相关指标，具有较好的临床疗效，与普通血液透析治疗比较，治疗时间缩短，较早脱离透析，有利于患者肾功能恢复，且病情更为稳定。

狼疮肾炎；连续性静脉-静脉血液滤过；红细胞沉降率

狼疮肾炎(lupus nephritis，LN)是继发性肾脏疾病中最重要的疾病，常反复发作，多达25%的患者于10 年内进展为终末期肾脏病[1]，往往需要维持性血液透析(maintenance hemodialysis，MHD)治疗。但对于既往未曾正规治疗的重症LN患者如何进行合适的肾脏替代治疗仍是非常棘手的问题，而对于连续性静脉-静脉血液滤过(continuous veno-venous hemofiltration，CVVH)治疗重症LN的疗效的相关研究，目前相关报道较少。现对我院采用CVVH治疗重症LN的疗效进行分析，报道如下。

资料与方法

一、研究对象与分组

收集2009年1月至2013年12月在三峡中心医院肾内科住院的35例重症LN患者，其中男4例，女31例，年龄范围16～43岁，平均年龄为(29.8±7.2)岁。符合以下入选标准：符合美国1982年风湿病协会系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)分类标准；初次住院时血清内生肌酐清除率≤15 ml/min(或血肌酐≥707 μmol/L)，未使用过免疫抑制剂治疗，无严重感染、恶性肿瘤等并发症；彩超示双肾未见明显缩小。选取采用CVVH治疗的17例为治疗组，采用MHD治疗的18例为对照组。治疗组患者男2例、女15例，年龄为(29.5±7.4)岁，LN病程为(2.2±1. 6)年，肾衰竭病程为(7.4±3.2)个月；对照组患者男2例、女16例，年龄为(30.1±6.9)岁，LN病程为(2.1±1.4)年，肾衰竭病程为(7.3±3.1)个月；2组患者性别、年龄、LN病程及肾衰竭病程差异均无统计学意义(P>0.05)。参考SLE活动指数(SLE disease activity index，SLEDAI)来评定SLE的活动，对照组及治疗组SLEDAI评分为(10.90±3.85)分、(11.80±3.52)分(P>0.05)。

二、方法

1.激素和免疫抑制剂的应用 2组患者入院后均给予免疫抑制剂治疗。对于SLEDAI评分≥15分的患者及时用甲泼尼龙500～1 000 mg/d冲击治疗，3 d后改为泼尼松1 mg·kg-1·d-1口服，其余患者常规使用泼尼松1 mg·kg-1·d-1。8周后逐渐减量，每2周减5 mg/d至20 mg/d，此后每两周减2.5 mg/d直到5～10 mg/d为止长期服用。加用环磷酰胺(cyclophosphamide，CTX)静脉冲击治疗，视疾病活动的轻重，每个月0.6～1.0 g静脉冲击治疗1次，半年后改为每3个月静脉冲击治疗1次，累积总量≤150 mg/kg。此外，如患者病程中行肾穿刺病理检查，则根据病理类型调整激素及CTX治疗方案。

2.血液净化疗法 所有患者均给予血液净化治疗。对照组采用MHD治疗，每次4 h，每周3次；治疗组采用CVVH模式，每次8 h，每周3次，1个月后如仍需继续透析治疗则改为MHD治疗。

3.治疗前、后指标监测 抗核抗体(antinuclear antibodies，ANA)滴度、抗ds-DNA抗体、C3、红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、血肌酐(SCr)。各指标均于患者入院第1天血液净化治疗前、第1个月血液净化治疗前以及治疗6个月及12个月后来院随访时采血测定，均由本院检验科测定，同时记录脱离透析时的透析治疗时间，并比较2组患者的治疗效果及并发症发生率。

4.治疗后肾活检病理检查 治疗待病情好转(治疗疗程1个月内)，彩超定位下行经皮肾穿刺活检，分别作HE染色、PAS染色、PASM染色、MASSON染色等光镜检查及免疫荧光(IgA、IgG、IgM、C3、C4、C1q)染色检查。LN的病理分型根据国际肾脏病协会(ISN)和肾脏病理学会(RPS)2002-2003年联合修订的ISN/RPS 2003 LN分型标准进行病理分型。LN病理指数评分为活动性指数(respective index，AI)和慢性指数(chronic index，CI)两部分，并计算肾小管间质病变(tubulointerstitial lesions，TIL)评分。AI观察6个指标：毛细血管内皮增生；纤维素样坏死和(或)细胞核碎裂；细胞性新月体形成；透明血栓或白金耳改变；白细胞浸润；肾小管间质炎性细胞浸润。CI观察4个指标：肾小球硬化(节段或全球)；纤维性新月体、肾小管间质纤维化；肾小管萎缩。TIL的评分观察4个指标：肾小管变性、坏死；肾小管萎缩；间质炎性细胞浸润；间质纤维化。

5.评价标准 以患者脱离透析，血肌酐在176.7 μmol/L以下为显效；以患者脱离透析，血肌酐在176.7～442 μmol/L之间为有效；以血肌酐>442 μmol/L为无效，且总有效率为显效与有效之和。

三、统计学处理

采用SPSS 17.0软件进行统计分析，计量资料采用均数±标准差表示，2组间比较采用t检验；计数资料率的比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、免疫学指标及ESR的变化

与自身治疗前比较，2组治疗1个月后ANA、抗ds-DNA、ESR水平均明显下降(P<0.05)，治疗组与对照组比较改善更为显著(P<0.05)；2组治疗1个月后补体C3水平升高，治疗组与自身治疗前比较，治疗后2组比较，差异均有统计学意义(P<0.05)，而对照组与自身治疗前比较，差异无统计学意义(P>0.05)。(表1)

二、SCr水平、尿蛋白定量及SLEDAI评分的变化

透析前2组SCr水平及尿蛋白定量比较差异无统计学意义(P>0.05)，2组治疗1个月后SCr水平及尿蛋白定量较自身治疗前均明显降低(P<0.05)，治疗组与对照组比较，SCr降低更为显著(P<0.05)，但尿蛋白定量比较，差异无统计学意义(P>0.05)；2组治疗1个月后SLEDAI评分较治疗前均有好转(P<0.05)，治疗组与对照组比较，改善更为显著(P<0.05)。(表1)

三、肾活检病理结果

对照组和治疗组分别有14例和15例及时行肾活检病理检查，其中对照组按照世界卫生组织分型方法分为Ⅲ型1例，Ⅳ型9例，Ⅴ型1例，Ⅳ型合并Ⅴ型2例，Ⅵ型1例；治疗组Ⅲ型1例，Ⅳ型11例，Ⅴ型2例，Ⅳ型合并Ⅴ型1例。对照组和治疗组肾脏病理AI评分分别为(7.57±2.56)分及(7.81±2.65)分；CI评分(2.38±2.21)分及(2.41±1.99)分，TIL评分(2.51±1.63)分及(2.47±1.59)分，各评分2组间无明显差异(P>0.05)。

四、治疗总有效率、并发症发生率比较

随访1年，分别在半年及1年后观察患者的治疗总有效率，半年后治疗组的总有效率高于对照组(P<0.05)；1年后2组总有效率差异无统计学意义(P>0.05)，但治疗组显效患者(14例)多于对照组(9例)。治疗组及对照组脱离透析需要透析治疗持续时间分别为(3.4±3.1)个月及(5.1±3.6)个月，治疗组显著少于对照组(P<0.05)。对照组发生2例肺部感染、1例白细胞减少，治疗组发生2例肺部感染，经对症治疗后均消失，2组并发症发生率无明显差异(P>0.05)。(表2)

讨 论

表1 2组患者治疗前和治疗1个月后各项指标的变化±s)

注：与同组治疗前比较，aP<0.05；与对照组治疗后比较，bP<0.05

表2 2组患者治疗6个月及12个月后有效率比较

注：与对照组同时间比较，aP<0.05

近年来，有关LN发病机制的研究表明LN是一种由多因素与多机制诱发的严重自身免疫性疾病[2]。肾病范围的蛋白尿(≥3.5 g/d)被确认为一个影响整体生存预后及导致终末期肾脏病的独立危险因素[3]。González-Pulido等[4]的研究表明，在肾衰竭患者中狼疮活动仍是非常普遍的。在透析组中，12.5%是不活动的，87.5%的患者至少有中度活动，其中37.5%表现出严重的活动；在肾移植组，92.8%的患者是活动的，其中28.6%表现为严重的活动。新发的重症LN患者往往病情较重。本研究表明，进入重症LN的2组患者SLEDAI评分分别为(10.90±3.85)分和(11.80±3.52)分，且补体水平较低，提示多数患者仍有狼疮活动。LN肾穿刺病理活检确定病理类型，采用组织形态学半定量分级评分，能比较准确地反映LN肾组织活动性及慢性状态，为指导临床治疗及判断预后提供了较为客观的依据。在我们的研究中，治疗病情好转后及时行肾活检病理结果提示2组患者肾组织活动性病变仍然较重。陆才生等[5]对49例重症LN患者的临床资料分析显示，尽管重症LN患者临床狼疮活动指数已显著下降，但肾脏病理AI及CI与非重症LN患者并无显著性差异，而且其肾间质有炎症细胞浸润也多于非重症LN患者。因此，不能由临床的不活动简单地推论肾脏无活动性炎症。无肾穿刺条件的单位，由明显蛋白尿、血尿也可初步推断肾脏存在着可能的活动性炎症。Feng等[6]的研究显示，在1 956例中国SLE患者中，肾衰竭是SLE患者3个主要的死亡原因之一。因此，对于进入重症LN患者，临床上应该给予积极综合治疗。此次纳入研究的35例患者刚入院时病情均重，肾功能损害均已经达到尿毒症诊断标准，经积极采用血液净化联合激素免疫抑制剂等综合治疗，待病情好转后，再积极给予肾活检以明确病理类型，根据病理结果指导临床治疗，其中对照组肾活检病理提示1例患者为Ⅵ型LN，遂及时减量至停用激素及免疫抑制剂，给予维持性血液净化治疗。

对于重症SLE患者，免疫吸附联合糖皮质激素和环磷酰胺治疗有较好的疗效[7]，而对于重症LN的治疗，已达到透析适应症的需要积极透析治疗，透析可缓解患者的症状，为LN的治疗创造条件。透析治疗后如肾功能逐渐改善，以至于可脱离透析很长一段时间，其中透析联合大剂量糖皮质激素等免疫抑制剂治疗的方案基本得到临床肯定。阳晓等[8]认为对有以下情况的患者应给予糖皮质激素及免疫抑制剂治疗：患者短期内进展至肾衰竭者；影像学显示肾脏仍未缩小者；LN病史未超过2年者；LN在透析治疗中有活动表现者。但对于不同透析方法对治疗效果的影响的研究相对较少，目前主要集中在HD治疗及腹膜透析治疗，且存在争议[9-11]，而对于CVVH治疗重症LN的疗效的相关研究目前报道较少。

连续性血液净化又名连续性肾脏替代治疗，是指所有连续、缓慢清除水分和溶质的治疗方式的总称，CVVH是连续性血液净化最常用的治疗模式之一。与间歇性血液透析相比，以对流及部分吸附为主，对于中大分子物质如细胞因子、免疫复合物的清除效果较好。CVVH具有以下技术特点：血液动力学稳定；溶质清除率高，保持水电解质、酸碱平衡，稳定机体内环境；清除炎性介质；提供充分的营养支持。CVVH可以通过膜吸附和(或)跨膜清除细胞因子[12]。Hongliang等[13]的研究表明，在全身炎症反应综合征和多器官功能障碍综合征的患者中，CVVH能够有效地消除炎症介质[肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor ，TNF-α)、白细胞介素6(interleukin-6、IL-6)] ，降低白细胞计数，缩短住院时间，且血流动力学稳定。何新飙等[14]的研究表明，在脓毒症导致的多器官功能障碍综合征患者中，CVVH能改善单核细胞及淋巴细胞的功能，减弱脓毒症患者后期的免疫抑制，即CVVH在病程早期以清除炎症因子为主，后期以调节并改善免疫功能为主。Walters等[15]研究发现，CVVH可通过改善免疫细胞和内皮细胞功能，影响炎症反应等，恢复免疫内稳状态。魏芳等[16]的研究表明，对多器官功能障碍综合征患者早期行CVVH治疗，可以有效地清除体内炎性介质，阻断炎性介质对血管内皮细胞的损伤，保护内皮细胞功能，对改善患者的预后有重要价值。此外，CVVH的一个主要潜在优势维持血流动力学稳定对肾功能的恢复是一个积极的影响。因此，CVVH治疗可能也较适宜于治疗重症LN患者。

在本试验中，CVVH治疗1个月后便能明显改善重症LN患者的临床症状，肾功能明显好转，ANA滴度、抗ds-DNA抗体及ESR明显降低，补体C3升高，证实了CVVH治疗对重症LN患者具有显著疗效。在治疗1个月后，2组患者的24 h尿蛋白定量虽然均较治疗前明显降低，但2组间差异无明显统计学意义，这提示CVVH和血液透析两种透析方法可能对患者的尿蛋白排泄无明显影响，因2组患者均应用了糖皮质激素联合CTX治疗，考虑2组患者治疗1个月后尿蛋白明显降低与应用糖皮质激素及免疫抑制剂等综合治疗密切相关。2组治疗1个月后SLEDAI评分较治疗前均有好转，治疗组与对照组比较改善更为显著，这可能与CVVH能明显改善重症LN患者的免疫功能，恢复免疫内稳状态有关。本实验中，我们就CVVH和血液透析两种透析方法在重症LN患者中的应用效果进行比较，结果显示CVVH治疗半年后其治疗总有效率更高，同时患者首先进入脱离透析阶段，肾功能恢复较快。另外，患者的并发症发生率方面则无明显差异，且经合理治疗后均得到有效控制，这些项目全面肯定了CVVH的治疗效果。综上所述，我们认为CVVH在重症LN患者中的应用效果要优于血液透析的患者，临床应用价值更高，更为适用于既往未曾正规治疗且双肾仍未缩小的新发重症LN患者。CVVH治疗重症LN安全、有效，联合糖皮质激素及免疫抑制剂治疗是治疗重症LN的一种新的选择。

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Clinical observation of different ways of blood purification combined with immune inhibitors for the treatment of serious lupus nephritis

LIULei,LILiang-zhi,HUWan-mei,TANGYue-wu,HEXian-hong,LIUChun-qiu.

DepartmentofNephrology,ChongqingThreeGorgesCentralHospital,Wanzhou404100,China

HUWan-mei,E-mail: 40422983@qq.com

Objective To observe the immune function and clinical curative effect of the different ways of blood purification combined immunosuppressor for the treatment of patients with serious lupus nephritis.Methods 35 patients diagnosed with serious lupus nephritis were divided into continuous veno-venous hemofiltration(CVVH)+conventional medical treatment group(treatment group) and hemodialysis(HD)+conventional medical treatment group(control group). The changes in ANA titer, anti-ds-DNA antibodies, C3, erythrocyte sedimentation rate (ESR), serum creatinine (SCr) and 24-h urinary protein quantity were compared between the two groups before and after treatment. The therapeutic effect and pathological changes of the renal biopsy were statistically compared between two groups.Results The ANA titer, anti-ds-DNA antibodies, C3, ESR, SCr and 24-h urinary protein quantity had no statistically significant difference between the two groups on the first day after admission (P>0.05). After treatment for 1 month, the ANA titer, anti-ds-DNA antibodies, ESR, SCr and 24-h urinary protein quantity in the two groups were decreased significantly as compared with those pre-treatment (P<0.05). There was significant difference in the ANA titer, anti-ds-DNA antibodies, ESR and SCr between two groups (P<0.05), but there was no significant difference in the 24-h urinary protein quantity (P>0.05). After treatment for 1 month, C3 levels were elevated, and there was significant difference in the treatment group before and after treatment, and between two groups(P<0.05). The respective index(AI), chronic index(CI) and tubulointerstitial lesions(TIL) scores had no statistically significant difference between the two groups. The dialysis days were shorter, and the treatment efficiency after 6 months was higher in the treatment group than in the control group.Conclusions CVVH therapy can improve the patient's immune indexes, has good clinical efficacy, compared with ordinary HD therapy treatment time shortened, the earlier from dialysis, could help patients with renal function recovery, and the illness is more stable.

Lupus nephritis; Continuous veno venous hemofiltration; Erythrocyte sedimentation rate

10.3969/j.issn.1671-2390.2017.02.009

404100 万州，重庆三峡中心医院肾内科(刘雷，李良志，汤跃武，何先红，刘春秋)；血液风湿免疫科(胡婉梅)

胡婉梅，E-mail：40422983@qq.com

2015-06-26

2016-11-13)