HIF-1α在子宫内膜异位症中的研究进展

朱媛媛，崔毓桂，冒韵东*

(1.南京医科大学，南京 210029；2.南京医科大学第一附属医院临床生殖医学中心，南京 210029)

·综述·

HIF-1α在子宫内膜异位症中的研究进展

朱媛媛1，崔毓桂2，冒韵东2*

(1.南京医科大学，南京 210029；2.南京医科大学第一附属医院临床生殖医学中心，南京 210029)

子宫内膜异位症(Endometriosis，EMs)是育龄妇女的常见病，但其发病机制至今仍不清楚。越来越多的证据表明，低氧与EMs发生发展有密切的联系。在EMs异位组织中低氧诱导因子-1α(HIF-1α)的表达明显增高；HIF-1α通过调节雌激素产生、血管生成、细胞增殖和炎症等相关基因，促进EMs发展；HIF-1α是EMs有氧糖酵解过程中关键的调节因子；抑制HIF-1α的表达有助于抑制EMs的发生发展，表明HIF-1α在EMs的病理形成中的作用。本文介绍HIF-1α的研究进展，着重论述其在EMs中的作用。

子宫内膜异位症； 低氧诱导因子-1α； 雌激素； 血管生成； 有氧糖酵解

(JReprodMed2017，26(4)：377-381)

子宫内膜异位症(Endometriosis，EMs)是一种复杂的雌激素依赖性疾病，指功能性的子宫腺体和内膜出现在子宫腔以外的部位，如卵巢、盆腔腹膜、直肠阴道隔等，并种植生长而产生病变，主要表现为慢性盆腔痛、不孕、痛经和性交痛。EMs患者中不孕症的发病率是非EMs人群的20倍，是导致不孕的主要因素之一。EMs发病机制至今尚未完全阐明，主要有经血逆流、体腔上皮化生、淋巴及静脉播散、免疫内分泌、遗传等学说[1]。研究表明，雌激素介导的抗细胞凋亡、促细胞增殖以及增强伤害感受等，可能是EMs形成的一个主要机制[2]。孕激素受体的低表达也能够抑制细胞凋亡，因此阻断孕激素受体可能成为EMs的治疗靶点[3]。此外，环氧合酶2(COX-2)、血管生成相关基因和前列腺素(PG)的高表达与EMs的发生发展密切相关。炎症、免疫和遗传易感性等相关因子在EMs的进展中起着主导作用。由此可见，EMs发病机理非常复杂，许多未知有待深入研究。

低氧和低氧诱导因子-1α(Hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α)在EMs病理形成中的作用，成为当前的研究热点之一[4]。与正常及在位基质细胞相比，异位子宫内膜基质细胞中HIF-1α的表达明显增高，而高表达HIF-1α则促进了EMs中血管生成相关基因的表达。体内试验亦证实，低氧处理可以增加内异囊肿的血管生成，从而促进EMs囊肿的生长，抑制HIF-1α的表达，可能有助于治疗EMs[5]。本文综述HIF-1α在EMs发生发展中的作用。

一、HIF-1α

研究证实，细胞在低氧的应激作用下，通过改变其转录活性调节细胞的糖酵解、增殖、凋亡和侵袭等过程[6-7]。其中，低氧诱导因子(HIFs)是最关键的调节因素。HIFs是由α和β亚基构成的异质二聚体[8]。HIFs中最具代表性的因子是HIF-1，几乎各种细胞均有表达。HIF-1由HIF-1α和HIF-1β两个亚基组成，β亚基不受氧的影响，稳定表达于细胞中，参与一系列转录调控；α亚基受氧浓度的影响较大，因此HIF-1的活性主要依赖于HIF-1α亚基的活性。

HIF-1α是1995年由Semenza首次定义的，属于basic helix-loop-helix(bHLH)/Per-Arnt-Sim(PAS)家族蛋白[9]。在常氧条件下，HIF-1α极易降解。脯氨酸羟化酶(PHD)和HIF抑制因子(FIH)最先被氧激活。PHD是一种氧依赖性酶，可以使HIF-1α上ODDD区域内的564位和402位脯氨酸残基被羟基化，羟化的HIF-1α与肿瘤抑制蛋白(von Hippel-Lindau，pVHL)结合，募集RBX1、cullin 2、elongin B和elongin C等多种泛素蛋白，共同组成泛素连接蛋白酶复合体，使HIF-1α亚基泛素化，并经泛素连接蛋白酶复合体途径降解[10]。FIH也是氧依赖的酶，可将HIF-1α C端反式激活域TAD-C内803位的天冬氨酸残基羟基化，阻止HIF-1α与转录辅助激活因子P300/CBP(CREB-binding protein)结合，从而抑制HIF-1α的转录激活功能[11]；同时，FIH也能与pVHL结合，募集组蛋白去乙酰化酶(HDACs)，进一步抑制HIF-1α的转录激活功能[12]。在低氧的条件下，PHD和FIH的活性被抑制，HIF-1α不易被降解，导致细胞质内HIF-1α积聚。HIF-1α C-末端的核定位序列(NLS)辅助胞质中HIF-1α蛋白快速与核孔蛋白结合，介导HIF-1α进入细胞核内；HIF-1α N-末端的激活域与HIF-1β结合，形成二聚体后与P300/CBP结合启动靶基因的转录[13]。

HIF-1α能激活多种靶基因的转录，如血管生成因子、血管表皮生长因子(VEGFA)、糖酵解基因、抑癌基因p53等。细胞增殖相关的信号通路，如PI3K/AKT/mTOR信号通路，通过调节HIF-1α的活性促进肿瘤的发展，阻断PI3K/AKT信号通路可以抑制HIF-1α的表达[14]。体外实验证实，Ras/Raf/MAPK信号通路促使HIF-1α发生磷酸化作用，通过调节p300的活性，促进HIF-1α-p300复合物的形成，进而激活HIF-1α[15]。此外，表观遗传修饰，包括microRNAs、DNA甲基化和组蛋白修饰等在HIF-1α的调控中亦发挥着一定作用[16]。低氧条件下，表观遗传修饰直接抑制了HIF-1α表达，而常氧条件下，通过负性调节VHL和PHD维持HIF-1α的活性。

二、HIF-1α与EMs

在整个月经周期的子宫内膜组织中，存在低氧的状况。子宫内膜功能层的腺细胞和基质细胞中，分泌期HIF-1α表达开始升高，到月经期达最高值[17]。与正常人相比，EMs患者的子宫内膜中HIF-1α表达升高，说明HIF-1α在EMs发生发展中存在某种作用。对23例(14例EMs，9例卵巢囊肿和子宫肌瘤)患者的子宫内膜组织进行免疫组化研究发现，与卵巢囊肿和子宫肌瘤患者相比，EMs患者的异位病灶中HIF-1α的表达显著升高；与正常人相比，卵巢囊肿和子宫肌瘤患者子宫内膜组织中HIF-1α的表达并未明显增加[18]。EMs患者的在位内膜与正常人的内膜相比，HIF-1α的表达并无显著差别。Kato等[19]人发现，细胞核和细胞质中的HIF-1α表达与EMs正相关，且在EMs相关的卵巢透明细胞癌(CCAs)中显著升高，表明HIF-1α很可能促使EMs发展成为CCAs。这些研究结果提示，HIF-1α在EMs发生发展中起基础性作用。

1.HIF-1α与雌激素水平：EMs是一种雌激素依赖性疾病，临床治疗应用促性腺激素释放激素激动剂(GnRHa)、芳香化酶抑制剂等雌激素合成抑制药物，或者通过口服避孕药反馈抑制内源性雌激素合成，可有效减轻患者症状。EMs异位病灶表现了芳香化酶(P450arom)活性增高及17β-羟类固醇脱氢酶2(17β-HSD2)低表达，使局部雌激素浓度升高，刺激异位病灶前列腺素E2(PGE2)的分泌[20]。如此，PGE2-P450arom-E2之间的自分泌方式的正反馈循环促进了高浓度雌激素微环境的形成，有利于异位内膜种植生长。

在EMs患者中，高水平的PGE2被认为与EMs引起的慢性盆腔痛有关[21]。低氧条件下PGE2促进子宫内膜的血管生成；PGE2的活化使子宫内膜基质细胞中雌激素的水平异常升高。研究发现，低氧下的子宫内膜基质细胞可以诱导ERβ的表达，而HIF-1α的表达下调则抑制了低氧诱导的ERβ表达，并增加ERα表达，说明EMs中HIF-1α通过不同的ER表达调节雌激素水平[22]。膜联蛋白A2(ANXA2)是一种雌激素反应蛋白，在EMs中表达增高，过表达的ANXA2通过活化HIF-1α/VEGFA途径促进EMs的发展[23]。

2.HIF-1α与血管生成：EMs与血管生成密切相关。异位组织内的新生血管形成，为内膜腺体和间质种植发展的基础，并受到多种因素的调控，其中VEGF增高为主要调节因素。有文献报道，HIF-1α与血管生成因子的表达密切相关，与良性妇科疾病的患者相比，EMs患者的异位组织中VEGF和HIF-1α的表达显著升高，同时微血管密度(MVD)显著升高[24]。其中，EMs异位囊肿的外层(由纤维层的成纤维细胞和血管组成)HIF-1α的表达比内层(由子宫内膜腺体、基质细胞和血管组成)更高；与基质细胞相比，外层的成纤维细胞中HIF-1α、促血管生成因子和氮氧合酶复合体1(iNOS，eNOS)的表达是增高的，说明异位组织的血管再生主要在卵巢异位囊肿的外层进行[25]。在EMs和卵巢癌中，HIF-1α可以调节葡萄糖转运体(Glut1)的表达[26]。研究发现，在EMs和EMs相关的CCAs中，p-mTOR、Glut1和HIF-1α的表达均升高[19]。EMs中铁过量和慢性炎症能够诱导氧化应激和Akt/MAPK信号通路的激活，进一步促进p-mTOR、HIF-1α及其靶基因Glut1的表达[25]。

在EMs动物模型中发现，异位灶中HIF-1α表达升高促进瘦素的水平，后者促进基质细胞增殖和EMs发展；当在位子宫内膜基质细胞处于低氧环境或加入去铁敏(DFO，化学性低氧)进行培养时，随着时间的延长细胞中的瘦素表达逐渐增高[18]。异位灶组织的腺上皮和基质中环氧酶2(COX-2)是过度表达的，并与非月经期EMs患者的慢性盆腔痛相关，抑制COX-2的表达可以预防EMs的发生，降低异位病灶的范围和严重程度以及抑制血管再生[27]。研究发现，EMs中HIF-1α能够通过不同的途径调节COX-2的表达：① HIF-1α引起的孤儿核受体SHP加速可以升高尾型转录因子1(CDX1)的水平，导致COX-2的表达增高；同时激活了NF-kB信号通路，调节EMs的炎症反应，促进EMs的发生发展。② HIF-1α通过上调miR-20a的水平抑制DUSP2的表达，加强细胞外信号调节激酶(ERK)和p38 MAPK的活化作用，增加COX-2的表达，进而促进IL-8调节的血管生成，加快EMs的发生发展[28]。

3.HIF-1α与有氧糖酵解：EMs具有侵袭行为和易于复发的特点，类似于肿瘤细胞，故又称为具有恶性行为的“良性疾病”。与正常细胞相比，恶性肿瘤细胞具有独特的能量代谢特点，称为“Warburg效应”[29]，又称有氧糖酵解，其定义为：即使在氧充足的条件下，恶性肿瘤细胞也由有氧磷酸化供能转换为糖酵解作为供能途径，表现为葡萄糖消耗增加和乳酸产量增多。这一效应为细胞的生长提供了生物需求，从而促进了恶性肿瘤细胞的快速增殖。有研究表明，HIF-1α在此效应中发挥重要作用。低氧环境下HIF-1α不断累积并向核内转移，与HIF-1β构成异源二聚体，通过与靶基因启动子序列上的低氧反应元件(Hypoxia response element，HRE)结合，最终导致下游的靶基因转录[30]。这些基因可以上调肿瘤细胞中葡萄糖转运体蛋白(GLUTs)的表达，高表达的GLUT促进更多的葡萄糖进入细胞内，进一步促进细胞的糖酵解过程。此外，HIF-1α升高会引起糖酵解酶升高[31]，增加的糖酵解可以产生很多的丙酮酸，在HIF-1α诱导下通过乳酸脱氢酶(Dehydrogenase A，LDHA)转化为乳酸[32]。而在线粒体内，由于依赖HIF-1的PDK1的诱导，进入的三羧酸(Tricarboxylic acid，TCA)循环的丙酮酸大大减少，阻断了线粒体三羧酸循环及氧化磷酸化，减少了活性氧的生成，利于细胞的生存。最近的研究显示，HIF-1α的激活还能影响磷酸戊糖途径[33]，这条途径能将糖酵解的中间产物转化为合成核苷酸的重要原料5-磷酸核糖。因此，HIF-1α依赖的代谢通路的转换，能促进细胞在低氧下存活，而且HIF-1α将葡萄糖代谢转换成RNA和DNA合成所需的一个步骤，这对于低氧肿瘤细胞的存活和生长有重要意义。Young等[34]发现，在EMs的异位组织中也存在着“Warburg效应”。与常氧相比，低氧条件下内异囊肿的HIF-1α表达水平明显升高，表明HIF-1α在EMs有氧糖酵解中也起同样的作用。

三、HIF-1α在EMs中治疗应用及展望

HIF-1α作为EMs发生发展中最重要的调节因子之一，通过调控VEGF的表达和血管生成促进疾病的发展，因而HIF-1α被认为是治疗EMs的潜在新靶点[35]。有研究表明，抑制HIF-1α的表达可以阻滞EMs的发展。在EMs的小鼠模型中，血管生成抑制剂2-甲氧雌二醇(2-ME)可以抑制HIF-1α及其靶基因的表达，如磷酸甘油酸激酶、Glut1和VEGF。同时，2-ME亦能抑制VEGF诱导的血管渗透性和类似EMs病灶的生长[26]。在EMs的大鼠模型中，抑癌基因WXT通过抑制HIF-1α、VEGF及其受体Flk-1的表达，从而有效地减少异位病灶的范围，抑制子宫内膜细胞的增殖[36]。此外，表观遗传学亦参与调节EMs中HIF-1α表达。在人子宫内膜异位的上皮细胞系中，组蛋白去乙酰化酶(HDAC)通过使HIF-1α降解从而降调节VEGF的表达[37]。低氧条件下，miR-199a抑制了HIF-1α/VEGF通路，从而减弱了异位子宫内膜基质细胞的血管生成能力。

EMs机制中血管生成标记基因与HIF-1α密切相关，而HIF-1α是通过调节雌激素产生、血管生成、细胞增殖和炎症等相关基因，如ERβ、VEGF、Glut、COX-2和NF-kB，进而促进EMs的发展。此外，细胞增殖信号通路，如PI3K/AKT和ERK/MAKP信号通路，在HIF-1α诱导的EMs中起着至关重要的作用。由HIF-1α调节的免疫因子IL-8在EMs中也起着重要的作用[38]。

综上所述，HIF-1α在多种疾病中均起着重要的作用，抑制HIF-1α的这种治疗策略已广泛适用于临床治疗上。最近的研究阐明HIF-1α通过调节雌激素产生、血管生成、细胞增殖和炎症等相关基因，进而促进EMs发展。此外，EMs中HIF-1α相关的治疗方法也在探索中，如2-ME，HDAC抑制剂等，主要有助于抑制血管生成。然而，HIF-1α与EMs间具体的作用机制仍是不明确的，抑制HIF-1α的治疗策略亦有一定的限制性，进一步探索出EMs中HIF-1α的作用有助于创新EMs的生物学治疗。

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[编辑：辛玲]

Research progress of HIF-1α in endometriosis

ZHUYuan-yuan1，CUIYu-gui2，MAOYun-dong2*

1.NanjingMedicalUniversity，Nanjing210029 2.ClinicalCenterofReproductiveMedicine，theFirstAffiliatedHospitalofNanjingMedicalUniversity，Nanjing210029

Endometriosis (EMs) is a common gynecologic disorder affecting 10-15% of women in reproductive age. However，the underlying etiology of the disease is still poorly understood. In recent years，a growing body of evidence validated that hypoxia developed a close relationship with EMs，and the expression of hypoxia inducible factor-1alpha (HIF-1α) was significantly increased in development of EMs. HIF-1α contributed to endometriosis by regulating the genes which were essential to estrogen production，angiogenesis，proliferation and inflammation. In addition，HIF-1α is a key regulator in the process of aerobic glycolysis in EMs. Furthermore，inhibition of the expression of HIF-1α contributed to suppress EMs progression，suggesting HIF-1α plays a critical function in EMs. This paper reviews the research progress of HIF-1α and its role in endometriosis.

Endometriosis； HIF-1α； Estrogen； Angiogenesis； Aerobic glycolysis

10.3969/j.issn.1004-3845.2017.04.018

2016-07-31；

2016-09-18

国家自然科学基金(81200424)；江苏省卫生厅妇幼保健重点学科(FXK201221)；江苏省妇幼保健重点人才(FRC201215)；江苏省科技厅临床医学科技专项(BL2012009)

朱媛媛，女，江苏盐城人，硕士，生殖医学专业.(*

，Email：drmaoyd@aliyun.com)