生物医用高分子材料在3D打印技术方面的研究进展

王红 韩芳芳 胡海龙 青岛尤尼科技有限公司 （青岛 266043）

生物医用高分子材料在3D打印技术方面的研究进展

王红 韩芳芳 胡海龙 青岛尤尼科技有限公司 （青岛 266043）

3D打印技术能够根据患者需求，实现患者对生物高分子材料的快速而又精确的个性化定制，同时实现对材料的微观结构的精确控制。因此，这种新兴的医用高分子材料制备技术在未来生物医学应用（尤其是组织工程应用）中具有独特的优势。近年来，对于3D打印技术制备生物医用高分子材料的研究开发受到了越来越多的关注。不同的生物相容性高分子材料被成功应用于3D 打印技术中，在体外细胞培养和动物模型的软组织或硬组织修复中获得了很好的效果。本文主要介绍了近年来3D 打印技术在生物医用高分子材料制备中的研究进展，并对该领域的未来应用和挑战进行了展望。

3D打印技术 个性化 医用高分子 组织工程

0.引言

3D打印技术（又称3D快速成型技术或增材制造技术）是20世纪80年代后期开始逐渐兴起的一项新兴制造技术，它是指在计算机控制下，根据物体的计算机辅助设计（CAD）模型或计算机断层扫描（CT）等数据，通过材料的精确3D堆积，快速制造任意复杂形状3D物体的新型数字化成型技术[1～3]。3D打印技术的基本制造过程是按照“分层制造、逐层叠加”的原理。例如，可以根据CT等成像数据，经计算机3D建模转换后，再以STL格式文件输入到计算机系统中，并分层成二维切片数据，通过计算机控制的3D打印系统进行逐层打印，叠加后最终获得三维产品。目前应用较多的3D打印技术主要包括光固化立体印刷（SLA）、熔融沉积成型（FDM）、选择性激光烧结（SLS）和三维喷印（3DP）等[4～5]。

3D打印技术的应用领域也在随着技术的进步而不断扩展，包括生活用品、机械设备、生物医用材料，甚至是活体器官[6]。在生物医学领域，目前3D打印技术在国际上已开始被应用于器官模型的制造与手术分析策划，个性化组织工程支架材料和假体植入物的制造，以及细胞或组织打印等方面[6～8]。例如，在骨科、口腔颌面外科等外科疾病中通常需要植入假体代替损坏、切除的组织，以恢复相应的功能以及外观，然而，目前临床所使用的替代材料都是按照固定模式制造，难以与患者的缺损部位完美匹配，无法获得十分满意的效果。青岛尤尼科技作为国内3D打印的领军，在医用3D生物打印领域取得了非常惊人的成果。3D打印出的组织只有具备结构梯度、组分梯度、不同孔径及微米级层厚及层间精度才能在植入型缺损组织修复手术中得到实际应用，为此尤尼科技在数据获取、重组、重建及3D打印的定量定位精度及细胞生存微环境方面做如下创新：

（1）开发一种基于插值法及多元逐步回归等算法进行重组数据拟合的软件模块，从而通过软件修正的方法来弥补医用CT等装置扫描层厚精度低的缺陷。

（2）采用多幅灰度图像来标定不同材料或细胞，且通过每幅图像内外边界间的灰度差值来体现结构梯度的变化，使3D打印的组织具有结构梯度。

图1.

（3）通过研制国内首创的阵列式多喷嘴（一个喷头有十六个喷嘴）恒温皮升级喷射的3D打印喷头（图1），满足了打印不同溶剂溶解的生物材料所必需的喷射精度及细胞存活所必需的微米级空隙及支架层厚的微环境要求，实现了活细胞生长所需的微孔营养弥散。

（4）通过设计智能全闭环实时控制系统，实现喷头运动精度达到微米级；通过设计超净工作室、温湿度及PH值调节系统，确保打印输出的细胞成活率在90%以上。

在以上研究成果的基础上，尤尼科技分别与青岛市立医院、扬州大学、北京301医院以及上海九院等国内多家知名高校及医院合作，成功实现了用3D打印技术制备组织工程胆管以及组织工程心血管支架的个性化定制。

1.3D打印组织工程胆管

传统的组织工程基于生物可降解的多孔固体支架，将种子细胞种植于其中。这种方法的基本原理在于，利用人工支架构建组织器官的基本形态和机械性质，并为细胞提供粘附介质及分化、发育的信号。固体支架的主要缺陷是无法将细胞以较高的精密度置入，尤其是在多种细胞的组织构建中。3D生物打印则为此提供了有效的解决方案。特别是对于全器官和大型组织的构建，其所采用的细胞逐层累积方法使得支架的构建以及细胞和生物材料的置入具有了高度的可控性、精确性和高效性。

图2.

3D生物打印的优势在于，首先，它能够按照预先设计的模板通过自动化手段实现组织工程产品的量化生产，从而有利于产品的商业化；第二，器官打印技术使得各种材料在空间中的分布变得精密可控，这一优势在对多种细胞进行打印时尤为明显；第三，3D生物打印与传统组织工程技术相比能够极大提高细胞密度，从而缩短后续的培养周期；第四，3D生物打印技术有可能实现原位打印，并且，随着设备的改进，我们将有可能在人体内直接打印器官，这将为未来的手术带来巨大的革新。当然，这一新兴技术的发展并非意味着传统固体支架就会被淘汰，相反，两者会继续发展、融合，最终整合成更为先进的组织工程技术。尤尼科技利用自主研发的3D打印机，用PCL材料成功打印出组织工程胆管材料，利用材料梯度和打印结构梯度的调整，通过调节材料配比和打印参数，打印出具有一定强度的具有不同尺寸的软管材料，如图2所示。

2.3D打印组织工程心血管

随着人们物质生活水平的提高，生活方式的改变，心血管疾病发病率越来越高，由于心血管狭窄引起的冠心病已经成为危及人类生命健康安全的主要疾病之一。目前，冠心病的治疗分为药物治疗、外科搭桥手术和支架介入治疗三大类。药物治疗周期长、见效慢、副作用大；外科搭桥手术创伤大，卧床时间长，恢复慢；支架介入性治疗方法因其创伤小、效果好，成为目前治疗心血管狭窄的新型方法。冠脉支架是通过传统的球囊扩张导管，把支架植入血管狭窄区，以防止经皮腔内冠状动脉成形术后再狭窄。

图3.

图4.

图5.

目前常用于制作支架的材料有钴铬合金、医用不锈钢及镍钛合金等。金属支架在进入临床治疗后取得了令人瞩目的疗效，但是经过十多年的应用也逐渐暴露出一些金属支架的不足和弊病，如易致血栓形成，再狭窄率高，造成血管壁损伤以及永久保留体内等等。而支架在完成血管重构及释放抑制血管内膜增生的药物的功能之后，其在血管内持久存在不仅已无必要，反而有潜在危害，因此完全可降解支架的研制具有极大吸引力。完全可降解支架被称为冠脉介入的“第四次革命”，预计将有可能主导未来十年的冠脉支架市场。该支架由高分子聚乳酸构建药物释放平台，植入体内2～3年内完全降解吸收，有别于传统金属药物支架。其设计理念是：在支架植入后的一段时间内，使狭窄血管得到机械性支撑，同时释放出药物，抑制平滑肌增生防止再狭窄，血管重建完成后支架材料即缓慢降解，并最终完全被组织吸收，血管结构以及舒缩功能完全恢复至自然状态。目前可降解支架主要由生物可降解高分子材料制作而成，这类材料密度小，当加工成支架后，在X射线下是透视的，当支架植入后，医生不能通过影像设备准确定位支架，并且在后续的随访中不能判断支架的位置，为进一步的治疗提供指导。

传统的制备心血管支架的方法是使用激光雕刻技术，该技术存在很多的问题，如传统工艺制备的支架管壁比较厚，并且厚度相等，没有结构梯度。这就使得支架材料应力集中，顺应性差，并且血流缓冲作用差，如图3所示。

3D打印能够实现打印任意厚度和形状的血管材料，这种分段设计和渐变的壁厚能够解决传统工艺的应力集中问题、顺应性欠佳以及血流缓冲差的问题。并且尤尼科技利用梯度打印的方法可以实现材料梯度降解速度的控制，成功制备出具有完全可控降解速度的心血管支材料，如图4所示，打印成品如图5所示。

[1] Leong K F, Cheah C M, Chua C K. Biomaterials, 2 003,24:2363～2378

[2] Yeong W Y, Chua C K, Leong K F. Chanfrasekaran, Trends in Biotechnology, 2 004,22:643～652

[3] Seol Y J, Jang, T Y, Cho D W. Soft Matter, 2012,8:1730～1735

[4] Melchels F P W, Feijen J, Grijpma D W. Biomaterials, 2010,31:6121～6130

[5] Zein I, Hutmacher D W, Tan K C, Teoh S H. Biomaterials, 2 002,23:1169～1185

[6] Derby B. Science, 2012,338:921 ～ 926

[7] Minns R J, Bibb R, Banks R, Sutton R A. Medical Engineering ＆ Physics, 2 003,25:523～526

Biomedical Polymer Materials in the Progress of 3D Printing

WANG Hong HAN Fang-fang HU Hai-long Qingdao Unique Products Develop Co.,Ltd (Qingdao 266043)

3D printing can be implemented according to the requirements of patients, patients of biological macromolecule material of quick and accurate personalization, but also achieve the precise control on the material's microstructure. Therefore, this new medical polymer materials preparation technology in the future biomedical applications (especially the tissue engineering application) has a unique advantage. In recent years, for3Dprinting technology of preparation of biomedical polymer materials research and development has been more and more attention from researchers. Biological compatibility of different polymer materials has been successfully used in3Dprinting, in vitro cell culture and animal models of soft or hard tissue repair in the good results are obtained. This article mainly introduced the3Dprinting technology in recent years in the research development of preparation of biomedical polymer material, and the future application of the feld and challenge are prospected.

3D printing, personalized, medical polymer, and tissue engineering

1006-6586(2017)03-0022-03

R318.08

A

2016-11-24