老年急性白血病患者侵袭性真菌病临床特征

付 玉 何 平 王 畅 刘晓亮 刘秋菊 刘杉珊 谭业辉 高素君

(吉林大学第一医院肿瘤中心血液科，吉林 长春 130021)

老年急性白血病患者侵袭性真菌病临床特征

付 玉 何 平1王 畅 刘晓亮 刘秋菊 刘杉珊 谭业辉 高素君

(吉林大学第一医院肿瘤中心血液科，吉林 长春 130021)

目的 分析老年急性白血病(AL)患者发生侵袭性真菌病(IFD)的临床特征。方法 回顾分析2014年1～12月吉林大学第一医院肿瘤中心收治的老年AL患者IFD的发生情况，分析其临床特征、高危因素、疗效及对预后的影响。结果 筛选25例接受系统治疗的老年AL患者，共治疗80例次，人均IFD发生率与同期非老年AL患者比较差异无统计学意义〔44%(11/25)vs 28.67%(43/150)，P>0.05〕，但每疗程IFD发生率显著高于同期非老年AL患者〔16.25%(13/80)vs 7.41%(56/756)，P=0.010〕。诱导治疗阶段IFD发生率高于巩固治疗阶段〔37.04%(10/27)vs 5.66%(3/53)，P=0.001〕。前期应用广谱抗生素(92.3%)及粒细胞缺乏(84.6%)是主要危险因素。初始治疗有效率为61.54%，除外急性早幼粒细胞白血病(APL)，发生IFD的老年AL患者较非老年IFD组中位生存期显著缩短(4.5个月 vs 17.5个月，P=0.002)。结论 老年AL患者IFD发生率高且对预后有不良影响。

急性白血病；侵袭性真菌病

侵袭性真菌病(IFD)是急性白血病(AL)患者在接受化疗或造血干细胞移植过程中威胁生命的重要原因之一，正确的诊断及治疗措施可有效减少其患病率及病死率。老年AL患者因脏器及免疫功能下降，更容易发生IFD，但相关研究却并不多见。本文拟探讨老年AL患者在化疗或造血干细胞移植过程中发生IFD的诊治现状。

1 对象及方法

1.1 对象 回顾性分析2014年1～12月吉林大学第一医院肿瘤中心血液科收治的25例老年(年龄≥60岁)AL患者，其中急性骨髓性白血病(AML)22例，急性淋巴细胞白血病(ALL)3例；男18例，女7例，中位年龄64岁(60～83岁)，共治疗80例次，包括诱导治疗27例次，巩固治疗53例次。AL患者入组标准：①接受化疗或造血干细胞移植的AL患者，年龄≥60岁，无严重心肝肾等基础疾病；②按照《血液病-恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则(第4次修订版)》达到拟诊及以上层次IFD，并给予系统抗真菌治疗的患者。排除标准：①未接受系统治疗的AL患者；②有严重心肝肾等基础疾病，预计生存期<3 w的患者；③给予单纯真菌预防的AL患者。

1.2 方法

1.2.1 研究方法 收集我中心AL患者的临床特征，如性别、年龄、疾病诊断及治疗；同时收集宿主危险因素，包括前期应用广谱抗生素、粒细胞缺乏、应用激素超过3 w、既往存在真菌病史以及真菌治疗情况及转归等。

1.2.2 IFD诊断标准及疗效评价 按照《血液病-恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则(第4次修订版)》，将IFD诊断分为未确定、拟诊、临床诊断及确诊，治疗层次包括经验性治疗、诊断驱动治疗及目标治疗。

1.2.3 评价指标 老年AL患者拟诊及以上层次IFD发生率、治疗有效率及生存期。

1.3 统计学方法 采用SPSS23.0软件行χ2检验。

2 结 果

共有11例老年AL患者发生13例次拟诊及以上层次IFD，其中AML 9例，ALL 2例，男女比例10∶1，中位年龄70岁(61～83岁)。发生IFD与非IFD老年AL患者间比较一般特征(P>0.05)。见表1。

2.1 老年AL患者IFD发生率 累积人均IFD发生率为44%(11/25)，每疗程IFD发生率为16.25%(13/80)，包括拟诊IFD 10例次，确诊+临床诊断IFD 3例次。与同期非老年AL患者比较，人均IFD发生率差异无统计学意义(11/25,44% vs 43/150,28.67%，P>0.05)，但每疗程IFD发生率却明显高于非老年AL患者(13/80,16.25% vs 56/756，7.41%，P=0.010)。13例次拟诊及以上层次IFD老年AL患者中，诱导治疗阶段IFD发生率明显高于巩固治疗阶段(10/27，37.04% vs 3/53,5.66%，P=0.001)，这与非老年AL患者的发病情况类似。而在诱导治疗阶段中，老年AL患者拟诊及以上层次IFD发生率明显高于非老年AL患者(10/27,37.04% vs 33/185,17.84%，P=0.024)，但巩固治疗阶段两组IFD发生率则差异无统计学意义(3/53,5.66% vs 22/560,3.93%，P>0.05)。

2.2 老年AL患者IFD的危险因素 13例次发生拟诊及以上层次IFD的老年AL患者中共有12例次(92.3%)前期应用广谱抗生素，11例次(84.6%)伴有粒细胞缺乏，3例次(23.1%)既往存在真菌病史，2例次(15.4%)应用激素超过3 w，部分患者同时存在多个高危宿主因素。

2.3 老年AL患者IFD的疗效及不良事件 13例次发生拟诊及以上层次的老年AL患者均接受系统抗真菌治疗，8例次治疗有效，初始治疗有效率为61.54%。其中7例次患者接受棘白菌素类抗真菌药物治疗，4例次患者治疗有效，有效率为57.1%；另外6例次患者应用三唑类药物治疗，4例次患者治疗有效，有效率为66.67%，二者治疗有效率差异无统计学意义(P>0.05)。共有3例次患者在治疗过程中发生不同程度的不良事件，其中1例次在应用伏立康唑第7天时出现转氨酶轻度升高(CTCAE1级)，保肝治疗后好转；1例次患者在应用米卡芬净第5天时出现胸痛，后诊断为“急性前间壁心肌梗死”(CTCAE3级)，伴有转氨酶轻度升高(CTCAE1级)，第7天时血肌酐升高(CTCAE1级)，后放弃治疗；另有1例患者在应用卡泊芬净过程中出现顽固性低钾血症(CTCAE4级)。

2.4 老年AL患者IFD的生存分析 随访截至2016年8月15日，发生拟诊及以上层次IFD的老年AL患者中位生存期为4.5个月，同期未发生IFD的老年AL患者中位生存期为20个月(P=0.051)。除外APL后，发生IFD的老年AL患者的中位生存期较未发生IFD的老年AL患者明显缩短(4.5个月 vs 17.5个月，P=0.002)。

表1 发生IFD与非IFD的老年AL患者一般特征(n)

3 讨 论

IFD是威胁患者生命的重要原因之一，感染率呈逐年上升趋势〔2,3〕，尤其是老年AL患者，因其一般状态差、免疫系统及各脏器功能减退，化疗后粒细胞缺乏、长期应用广谱抗生素、化疗药物引起黏膜屏障受损等因素进一步加重IFD的感染风险〔4〕，但针对老年AL患者IFD的相关研究却并不多见。

本文每疗程发病率明显高于同期非老年AL患者。老年AL患者IFD发生与否的一般特征无明显差别。在诱导治疗阶段中，老年AL患者IFD发病率明显高于非老年患者，而无论老年还是非老年AL患者，诱导治疗阶段IFD发病率均高于巩固治疗阶段。

前期应用广谱抗生素及粒细胞缺乏都是老年AL患者发生IFD最主要的危险因素，这与各中心的报道一致〔5～8〕。

近年来，临床上用于治疗IFD的药物主要分为棘白菌素类、三唑类及多烯类抗真菌药物〔9〕，本研究中因患者年龄偏大，故未选择多烯类药物。接受系统抗真菌治疗的患者中，接受棘白菌素类与三唑类药物，治疗有效率无显著性差异。治疗过程中共有3例次患者发生不良事件，虽然耐受性较好，无治疗相关死亡，但仍需引起高度重视。

研究表明〔6〕，IFD可影响AL患者生存期。随访至2016年8月15日，发生拟诊及以上层次IFD的老年AL患者中位生存期少于同期非IFD的患者,但差异不显著，考虑为例数过少所致，需增加患者例数进一步明确二者关系，但除外APL后，二者生存期差异显著。

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5 Cornely OA,Böohem A,Reichert D,etal.Risk factors for breakthrough invasive fungal infection during secondary prophylaxis〔J〕.J Antimicrob Chemother,2008;61(4):939-46.

6 Mendes ET,Dulley D,Basso M,etal.Healthcare-associated infection in hematopoietic stem cell transplantation patients:risk factors and impact on outcome〔J〕.Int J Infect Dis,2012;16(6):e424-8.

7 李志敏,夏瑞祥.急性白血病患者侵袭性真菌病的临床研究及分析〔J〕.安徽医学,2015;36(3):284-8.

8 郝亚杰,潘 岩,郝艳梅.急性白血病医院真菌感染易感因素的研究〔J〕.世界最新医学信息文摘,2013;13(9):13-5.

9 纪 宇，许兰平，黄晓军.血液肿瘤患者抗真菌经验治疗与抢先治疗首选药物的现况调查研究〔J〕.中华血液学杂,2013;34(6):473-7.

〔2016-09-05修回〕

(编辑 郭 菁)

吉林省卫生科研计划(2013z086)

谭业辉(1973-)，男，主任医师，教授，硕士生导师，主要从事白血病诊治和造血干细胞移植研究。

付 玉(1990-)，女，在读硕士，主要从事白血病诊治和造血干细胞移植研究。

R733.71

A

1005-9202(2017)06-1416-02；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.06.048

1 长春医学高等专科学校临床医学部内科教研室