静脉应用重组人脑利钠肽对急性失代偿性心力衰竭患者肾功能的影响

汪雁博 傅向华 谷新顺

(河北医科大学第二医院心血管内科，河北 石家庄 050000)

静脉应用重组人脑利钠肽对急性失代偿性心力衰竭患者肾功能的影响

汪雁博 傅向华 谷新顺

(河北医科大学第二医院心血管内科，河北 石家庄 050000)

目的 系统评价重组人脑利钠肽(rhBNP)对急性失代偿性心力衰竭(ADHF)患者肾功能的影响。方法 检索PubMed、EMbase、Cochrane图书馆、中国生物医学文献数据库、中国期刊全文数据库、维普中文科技期刊、万方数字化期刊群自创建至2014年9月发表的关于rhBNP对ADHF患者血肌酐水平(SCr)、肾小球滤过率(eGFR)及N末端B型利钠肽原(NT-proBNP)影响的随机对照临床试验，并追踪已获文献的参考文献。由2名研究者独立进行质量评价和数据提取。采用RevMan4.2.8 软件进行Meta分析。结果 共纳入12项临床研究，共计1 069例患者。Meta结果显示，与对照组相比，rhBNP对ADHF患者SCr水平无明显影响〔WMD=0.35，95%CI(-4.96，5.66)，P=0.90〕，但是rhBNP组患者GFR和肌酐清除率明显下降(均P<0.001)。rhBNP对ADHF患者NT-proBNP水平有明显改善作用〔WMD=-200.87，95%CI(-229.17，172.56)，P<0.001〕。结论 静脉应用rhBNP在改善ADHF患者心功能的同时，可能对肾功能有不良影响。

急性失代偿性心力衰竭；冻干重组人脑利钠肽；肾功能；Meta分析

急性失代偿性心力衰竭(ADHF)医疗花费巨大，临床预后不佳〔1〕。在过去的几十年中，尽管ADHF的治疗策略不断完善，但是其早期死亡率和再住院率仍然很高，这在合并肾功能不全的患者中尤为突出〔2〕。冻干重组人脑利钠肽(rhBNP)是2001年美国FDA批准上市的人工重组的B型利钠肽(BNP)，具有扩血管、排钠利尿和神经内分泌保护作用〔3〕。近年来rhBNP已经广泛应用于ADHF的治疗中〔4，5〕，但是rhBNP对ADHF患者肾功能的影响仍存争议〔6〕，尚缺乏多中心、大规模、随机对照研究的循证医学证据。本研究旨在采用Meta分析的方法系统评价临床试验中应用rhBNP对ADHF患者肾功能的影响。

1 材料与方法

1.1 检索策略 检索PubMed、EMbase、Cochrane图书馆、中国生物医学文献数据库、中国期刊全文数据库、维普中文科技期刊、万方数字化期刊群等数据库中所有已经发表的比较ADHF患者治疗过程中应用rhBNP和常规治疗的临床研究。各数据库检索时间均从创建至2014年9月，语言不限。中文检索词包括：急性失代偿性心力衰竭、肾功能、冻干重组人脑利钠肽；英文检索词包括：acute decompensated heart failure；recombinant human brain natriuretic peptide；renal function。另外，用 Google、Medical Martix等搜索引擎在互联网上查找相关的文献，又根据已发表文献中的参考文献进行文献追溯。最后根据文题及摘要查出与本研究有关的文献并获取全文。

1.2 纳入和排除标准

1.2.1 纳入标准 ①随机对照临床试验;②研究对象为各种病因导致的ADHF患者；③分别接受常规药物治疗和rhBNP治疗；④文献的评价标准中至少符合本研究选用的3项疗效判定指标(如下所述)中的一项。

1.2.2 排除标准 ①研究文献的样本已被收录，且其可提供的评价指标数据已被收录；②找到的文献或其摘要不能提供完整、有效数据者；③可能重复发表的文献；④除外受试者先前接受冠脉旁路移植术(CABG)治疗和心脏再同步治疗的研究。

1.3 疗效判断指标 (1)肾功能变化：①血肌酐(SCr)峰值水平检测；②肾小球滤过率(GFR)检测；③肌酐清除率(CCR)；④尿素氮(BUN)；⑤尿量。(2)心功能评价：NT-proBNP水平；收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、左心室射血分数(LVEF)。

1.4 文献筛选及质量评价 由2名评价员独立进行文献筛选和质量评价，按预先设计的表格提取资料。如遇分歧讨论解决或交第三者判定。缺乏的资料尽量与作者联系予以补充。对纳入文献的全文，依据 Cochrane 系统评价员手册 4.2.6 的文献质量评价方法进行评价。基于以上标准将纳入研究分为 3个等级：A级(低度偏倚)：所用的评价指标均正确；B级(中度偏倚)：有一项或一项以上指标未描述；C级(高度偏倚)：有一项或一项以上指标不正确或未使用。

1.5 统计学方法 应用RevMan4.2.8统计软件进行χ2检验。

2 结 果

2.1 检索结果 本文初检文献共283篇，通过阅读文题和摘要除外无关的文献共230篇，除外非随机对照试验、大型研究阶段报告中的重复分析以及未对SCr、GFR等指标进行观察的试验，最终入选符合条件的试验12项〔7～18〕，共计患者1 069例。见表1。文献〔7～13〕采用计算机随机方法，文献〔7～10,12〕实行了分配隐藏，全部文献均为单盲试验，且无ITT分析，均具有基线可比性；文献〔7～10,12〕质量等级为A级，余均为B级。

2.2 Meta分析结果

2.2.1 rhBNP对ADHF患者SCr水平的影响 共纳入7项研究〔8，10～12，14～16〕，各研究间无统计学异质性(I2=9.2%)，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示：与对照组相比，rhBNP对ADHF患者SCr水平无明显影响〔WMD=0.35，95%CI(-4.96，5.66)，P=0.90〕。见图1。

2.2.2 rhBNP对ADHF患者GFR的影响 共纳入6项研究〔10，11，13～16〕，各研究间有统计学异质性(I2=63.6%)，故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示：与对照组相比，rhBNP组患者GFR下降〔WMD= 10.84，95%CI(-9.93，11.75)，P<0.001〕。见图2。

2.2.3 rhBNP对ADHF患者CCR的影响 共纳入3项研究比较rhBNP对ADHF患者CCR的影响〔15，17，18〕，各研究间无统计学异质性(I2= 38.3%)，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示：rhBNP组患者CCR明显下降〔WMD=-6.57，95%CI(-4.66，8.48)，P<0.001〕。见图3。

表1 各纳入研究的特征

图1 rhBNP对ADHF患者SCr水平的影响

2.2.4 rhBNP对ADHF患者NT-proBNP水平的影响 共纳入6项比较rhBNP对ADHF患者NT-proBNP水平的影响〔9，10，12，13，16，17〕，各研究间有统计学异质性(I2=93.0%)，故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示：rhBNP对ADHF患者NT-proBNP水平有明显改善作用〔WMD=-200.87，95%CI(-229.17，172.56)，P<0.001〕。见图4。

图2 rhBNP对ADHF患者GFR的影响

图4 rhBNP对ADHF患者NT-proBNP水平的影响

2.3 发表偏倚 见图5。基于rhBNP对ADHF患者NT-proBNP水平影响的漏斗图分析显示，漏斗图的形状基本对称，可以初步认为，本研究受发表偏倚的影响较小。

图5 基于rhBNP对ADHF患者NT-proBNP水平影响的漏斗图

3 讨 论

在过去20年里，心力衰竭已成为65岁以上住院患者的主要病因。ADHF的发生率与急性心肌梗死类似，每年约有100万患者因ADHF住院，年死亡率率约为3%～4%，但是ADHF患者的90 d死亡率比急性心肌梗死高出10%。美国每年因心力衰竭支付的医疗费用高达330万美元，主要用于ADHF患者住院治疗期间的医疗费用〔2，19〕。ADHF的发生机制复杂，通常以静脉充血的症状和体征不断进展伴低心输出量导致的终末器官功能下降为特征，主要临床表现包括：全身容量超负荷、急性肺水肿和低心排综合征。近年来，随着研究的深入，神经体液因素在ADHF发生发展中所起的作用得到共识，认为ADHF的发生是神经体液因素共同作用的结果，BNP是目前研究最多的神经体液因子之一〔20〕。自2001年批准上市以来，rhBNP已经广泛应用于ADHF的临床治疗中，取得了较好的临床效果，获得国内外心力衰竭治疗指南的一致推荐。

然而，自Sackner-Bernstein等〔21〕的研究发现rhBNP对ADHF患者肾功能存在潜在影响以来，已有多项研究观察rhBNP对肾功能的影响，但是研究结果仍存在争议〔22〕。rhBNP对ADHF患者肾功能的影响来源于两方面。一方面，rhBNP对肾脏的直接效应是增加GFR，主要机制是rhBNP具有扩张入球小动脉和出球小动脉，使肾小球囊内压升高，进而使GFR增加。此外rhBNP还可以松弛肾系膜细胞，增加滤过面积，增加GFR。另一方面，rhBNP具有间接导致GFR的作用。rhBNP作为扩血管药物，可导致体循环血压下降，减少肾血流量，因而导致GFR下降。rhBNP还因抑制血管紧张素Ⅱ的合成(血管紧张素Ⅱ可以收缩出球小动脉，升高GFR)，导致GFR下降〔7，10，23〕。

本研究通过Meta分析的方法，对上述问题进行分析，以Scr水平、GFR和CCR作为评价ADHF患者肾功能的指标，以NT-proBNP水平作为心功能的评价指标，结果发现，静脉应用rhBNP在改善ADHF患者心功能的同时，对肾功能有潜在不良影响。得出这一结果的原因，除了上述rhBNP对肾功能的影响作用外，由于系统评价为二次研究，其论证强度受到纳入研究的质量等多种因素的影响，因此存在一定的局限性：首先，目前观察rhBNP对ADHF患者肾功能的影响的相关研究均为小样本研究，且各项研究中rhBNP的用药剂量和用药时间也存在差异；其次，入选研究中患者的年龄和治疗前肾功能状态也存在差异，可能对研究结果的分析产生影响；第三，由于不同研究中治疗使用的正性肌力药、利尿剂和血液净化治疗等方案存在差异，且观察随访时间不同，可能对分析结果产生影响。

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21 Sackner-Bernstein JD，Skopicki HA，Aaronson KD.Risk of worsening renal function with nesiritide in patients with acutely decompensated heart failure〔J〕.Circulation，2005；111(12)：1487-91.

22 Witteles RM.Nesiritide，heart failure and renal dysfunction：irrational exuberance or throwing the baby out with the bathwater.Editorial to：“Impact of nesiritide on renal function and mortality in patients suffering from heart failure” by Dontasetal〔J〕.Cardiovasc Drugs Ther，2009；23(3)：183-6.

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〔2015-10-25修回〕

(编辑 苑云杰/曹梦园)

傅向华(1954-)，男，主任医师，博士生导师，主要从事介入心脏病学研究。

汪雁博(1983-)，女，医学博士，主治医师，主要从事介入心脏病学研究。

R541.6+1

A

1005-9202(2017)06-1368-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.06.027