肝内胆管细胞癌患者术前外周血中性粒细胞/淋巴细胞对预后的影响

刘兵，李丽娟，孙征，孙井军

（山东省胜利石油管理局胜利医院 1.检验科 2.普通外科， 山东 东营 257057）

肝内胆管细胞癌（ intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）为原发性肝脏实质结构内部的胆管分支柱状上皮的恶性肿瘤，多数ICC患者确诊后需要手术切除病变肝区组织，并进行淋巴结清扫。现阶段临床上对于ICC术前的常规评估主要根据患者的淋巴结转移、包膜侵犯以及细胞分化程度等淋巴特征进行分析，具有一定的临床指导意义，但淋巴结转移率相同、细胞分化程度相近的ICC患者其术后5年生存率可相差15%以上[1-2]，提示临床特征分析对于评估患者术后预后的局限性。患者术前外周血中性粒细胞/淋巴细胞（NLR）值反应了患者体内炎症反应、组织损伤以及免疫调节等状态，对于评估原发性肝癌、胃贲门部癌均具有一定的预后指导价值[3-4]。本研究重在探讨NLR在评估ICC患者术后临床转归中的价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取本院肝胆外科收治的89例ICC患者的临床资料进行回顾性分析。根据术前患者外周血NLR水平分为50例高NLR（NLR值≥2.5）组和39例低NLR组（NLR值＜2.5）。

1.2 纳入排除标准

1.2.1 纳入标准 ⑴ 所有ICC患者均在本院肝胆外科接受手术治疗，术前主要依据超声、CT、MRI检查，术后经病理学证实；⑵ 患者的各项临床资料、随访资料完整能进行统计分析。

1.2.2 排除标准 ⑴ 术后未能够进行随访观察的患者；⑵ 术前合并免疫性疾病、长期应用糖皮质激素、免疫抑制剂的患者。

1.3 外周血中性粒细胞、淋巴细胞测定方法

所有肝内胆管癌的患者均于术前24 h采用外周静脉血2 mL，术前避免使用抗生素以及抗病毒药物，1 000 r/min离心5 min，采用日本panasonic公司生存的全自动生化检测仪器HOSOPPAD进行中性粒细胞、淋巴细胞计数，NLR的计算公式=血中性粒细胞/淋巴细胞。

1.4 资料来源

通过查阅相关文献[3]的方式确定NLR的截断值，术后第1个月开始采用电话随访和定期对患者进行影像学复查（随访时间1～5年），观察患者的术后复发、死亡、生存时间并进行统计分析。术前、术后的NLR值、一般资料、肿瘤临床特征来源于本院病案统计科。

1.5 统计学处理

数据分析在SPSS 16.0软件包中处理，正态分布的计量指标采用均数±标准差（±s）表示，假设检验采用t检验；计数资料假设检验采用χ2检验；生存分析采用kaplan-meier法，中位生存时间比较采用Log-rank法；P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者的生存率比较

本资料89例中男55例，女34例；年龄46～73岁，平均年龄（56.2±8.1）岁。多病灶27例，单病灶62例；淋巴结转移31例，肿瘤最大径≥5 cm 55例；根治性手术60例，姑息性手术29例；高NLR（NLR值≥2.5）组50例，低NLR组（NLR值＜2.5）39例。

低NLR患者术后1、3、5年的生存率分别为64.10%、48.72%、38.46%均高于高NLR组患者的42.00%、24.00%、18.00%且差异具有统计学意义（P＜0.05）（表1）。

表1 两组患者的生存率比较[n（%）]

2.2 两组患者的生存时间、无瘤生存时间比较

低NLR患者的生存时间34个月、无瘤生存时间16个月，均高于高NLR组患者的19个月、9个月，且差异具有统计学意义（P＜0.05）（表2）（图1-2）。

表2 两组患者的生存时间、无复发生存时间比较[中位数（95% CI）]

图1 两组患者无复发生存时间

图2 两组患者的生存时间

2.3 ICC患者术后生存时间的影响因素分析

比较各种因素下ICC患者的中位生存时间差异，结果显示发生淋巴结转移、病灶数多发、病灶直径≥5 cm、血管侵犯、远处转移、姑息手术、NLR值高水平与ICC患者的远期生存时间有关（P＜0.05）（表3）。

表3 ICC患者术后生存时间的影响因素分析

3 讨 论

ICC为仅次于原发性肝细胞癌的恶性肿瘤，临床上早期可无明显症状，阻塞性黄疸、发热以及大便性状的改变均不明显，晚期因阻塞肝内胆管以及继发性胆总管的狭窄，进而导致明显的腹痛以及黄疸症状[5]。ICC的早期临床确诊率不高，相关研究[6]认为B超以及常规的血管造影等检查的漏诊率可达30%以上。手术切除病灶仍然为临床上肝内胆管癌以及肝外胆管癌的主要治疗方式，通过切除相关肝区的病灶并根据术中情况进行淋巴结清扫，可以显著延长ICC患者术后中位生存时间8～24个月。25%左右的ICC患者需要进行放化疗联合治疗，35%的ICC根治性手术术后的患者需要进行新型辅助化疗[7-8]，对于采用吉西他滨联合卡铂或者依托泊苷联合顺铂的周期性化疗方式的临床效果已受到临床医生的一致认可，但其化疗方式的选择以及化疗时机、药物剂量的应用仍然采取传统经验式的选择，具有明显的盲目性[9]。通过对于细胞分化程度、术后免疫组化染色结果以及淋巴结转移等临床特征进行分析，有利于为ICC根治性手术术后的患者进行化疗方案的选择提供决策，并对于患者的远期预后以及临床转归提高判断依据。而血清学指标如外周血中性粒细胞/淋巴细胞检测较为方便、创伤较小，对于NLR的检测的评估有利于评估原发性肝癌、胰头癌等胃肠道肿瘤的临床预后[10]，但迄今为止对于肝内胆管细胞癌的相关分析较少。

血管内皮生长因子、单核巨噬细胞趋化因子等在新生血管以及肿瘤细胞的凋亡过程总局部浓集，通过对于蛋白酶的消化作用以及对于VEGF的刺激作用促进肿瘤细胞的增殖，而淋巴细胞的细胞毒性抑制作用对于肿瘤细胞的特异性免疫以及转移活性等病理过程中起到重要作用。王进等[11-12]认为NLR值≥2.5的原发性肝细胞癌或者胰腺癌患者NLR评估远期预后的一致性可达75%以上，同时NLR值≥2.5的患者其体内中性粒细胞以及淋巴细胞的免疫功能状态开始出现明显的紊乱。本次研究采用NLR值≥2.5作为分组依据，发现高NLR组患者的1、3、5年生存率分别为42.00%、24.00%、18.00%，均明显低于低NLR组，提示了中性粒细胞/淋巴细胞比值越高，机体淋巴细胞免疫应答越弱；淋巴细胞对于胆管上皮细胞的转移活性、癌旁组织浸润的抑制作用较弱，导致患者术后5年生存率的降低。同时对于远期预后分析可见，高NLR组患者的术后中位生存时间仅为19个月，明显低于本地区以及国内相关流行病学报道的25个月的平均值[13-14]，而低NLR组患者的中位生存时间可达34个月，远期预后较为理想。

ICC患者术后的高复发率是导致患者再次入院以及高病死率的重要原因，Niska等[15-16]研究发现，25%的ICC可在出院后24个月内再次入院，并需要再次开腹手术。本次研究发现低NLR的无复发生存时间可达16个月，无复发生存时间的延长可以提高患者术后联合进行化疗治疗的依从性，并提高生存质量。NLR升高对肝内胆管细胞癌患者预后的改善特别是复发的影响，主要通过肿瘤的炎症反应与抗肿瘤的免疫状态之间的平衡调控来实现[17-18]，中性粒细胞降低可抑制下游IL-6、IL-8以及巨噬细胞的活化[19]，而淋巴细胞的相对升高可诱导机体进行免疫监察、增强对于癌组织侵犯以及淋巴结转移的抑制作用[20-21]。ICC患者术后生存时间的影响因素分析的综合分析可见，淋巴结转移、病灶数多发、病灶直径≥5 cm、血管侵犯、远处转移、姑息手术、NLR值高水平均为ICC预后的影响因素，临床上对于具有相关临床特征或者实验室检查结果的ICC患者，应早期加强术后肿瘤指标以及影像学检查的监测，合理进行术后放化疗联合治疗。

ICC患者术前外周血NLR高水平对患者的远期预后将产生不利影响，NLR越高患者术后中位生存时间、无复发生存时间越短、5年生存率越低，同时ICC患者的远期预后还受到淋巴结转移、病灶数多发、病灶直径≥5 cm、血管侵犯、远处转移、手术类型的影响。

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