儿童艰难梭菌感染致假膜性肠炎1例

关 俊 何磊燕 王玉环 王传清 黄 瑛 俞 蕙

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儿童艰难梭菌感染致假膜性肠炎1例

关 俊1何磊燕2王玉环3王传清2黄 瑛3俞 蕙1

1 病例资料

患儿，女，6岁，以“反复腹痛1月余，黏液便10 d”为主诉，于2016年11月10日入住复旦大学附属儿科医院(我院)消化科。

患儿34 d前无明显诱因出现发热，最高体温为40 ℃，热型无规律，无明显上呼吸道感染症状，我院门诊血常规检查WBC 10.1×109·L-1,PLT 246×109·L-1，Hb 141 g·L-1，中性粒细胞百分比0.77,CRP 24 mg·L-1，予退热、口服头孢羟氨苄(0.125 g，bid)，体温恢复正常。当晚出现阵发性剧烈腹痛，持续1 min左右，约每2 h出现1次，伴腹泻6～7次，黄稀水便，无黏液血便，至外院急诊科就诊，粪常规WBC 8～10/HP，隐血阳性，予头孢菌素、乳酸杆菌等治疗后，腹泻及腹痛好转。此后，患儿曾多次至外院进行粪常规检查，隐血试验均阳性，给予乳酸杆菌及蒙脱石散对症治疗。10 d前，腹痛，黄色软便，伴黏液便，肉眼可见血丝，便后疼痛缓解，至我院消化科门诊就诊，血常规及腹部B超检查未见异常，给予头孢克肟颗粒(50 mg，bid)和酪酸梭菌二联活菌胶囊对症治疗，患儿仍有阵发性腹痛，腹痛频率减少。

体格检查：体温36.2℃，脉搏92·min-1，呼吸22·min-1，血压92/42 mmHg。神志清，反应好。皮肤黏膜无黄染，无皮疹、瘀点及瘀斑。浅表淋巴结未触及肿大。口唇红，咽部充血，扁桃体不肿大。心肺体格检查未见异常;腹软，无腹胀，肝脾肋下未触及，脐周有压痛，无反跳痛，肠鸣音3～5·min-1；肛周未发现异常。四肢活动自如，肌张力、肌力正常，无关节肿痛。神经系统查体未见异常。

诊断与治疗：实验室检查、血常规及粪常规检查未见异常。生化检查：ALT 9.0 IU·L-1，AST 30 IU·L-1,直接胆红素2.6 μmol·L-1,总胆红素13.8 μmol·L-1，总蛋白73.3 g·L-1，白蛋白/球蛋白1.6,肌酸激酶同功酶73 IU·L-1，α-羟丁酸脱氢酶455 IU·L-1,乳酸脱氢酶509 IU·L-1。炎性指标未见异常。免疫球蛋白及CD系列正常。自身抗体阴性，过敏原阴性。粪便普通培养无志贺菌、沙门菌、致病性大肠杆菌、霍乱弧菌、空肠弯曲菌和大肠O157生长。G试验及内毒素、血清幽门螺杆菌抗体、粪便轮状病毒及肠道腺病毒抗原、巨细胞病毒及EB病毒DNA均阴性，巨细胞病毒抗体IgM(-)、IgG 44.7 U·mL-1，EB病毒VCA IgM(-)、VCA IgG 104.9 RU·mL-1、EA IgG 2.4 RU·mL-1、NA IgG 192.4 RU·mL-1、亲和力73.3%，单纯疱疹病毒Ⅰ型IgM(-)、IgG(+)，单纯疱疹病毒Ⅱ型IgM(-)、IgG(-)，风疹病毒抗体IgM(-)、IgG 375.10 IU·mL-1,弓形虫抗体IgM(-)、IgG<1.0 U·L-1,T-SPOT阴性，乙肝五项、丙肝抗体及梅毒抗体检测阴性。考虑到患儿有较长期抗生素应用史，故行艰难梭菌相关性检查，粪便培养及毒素A/B测试[酶联免疫分析(EIA)]均阳性。入院后第3 d行胃镜和肠镜检查示：十二指肠炎、浅表性胃炎。HP检测：胃窦阴性，胃体阴性。结肠镜检查提示假膜性肠炎(图1A、B)。 诊断肠炎(CD感染)、十二指肠炎、慢性浅表性胃炎。予甲硝唑(0.2 g，口服，tid，疗程14 d)、布拉氏酵母菌散剂(0.25 g，口服，qd，疗程14 d)和奥美拉唑(20 mg，口服，qd， 14 d)，带药出院治疗。出院后患儿一般情况可，体温正常，腹痛1次，无腹泻。出院14 d门诊随访，患儿一般情况可，无发热、腹泻及腹痛，粪便CD培养及毒素A/B测试阴性，结肠镜检查示结肠炎较前好转(图1C)。

2 讨论

CD是一种专性厌氧革兰阳性芽孢杆菌，为机会致病菌，在人群中主要经粪-口途径传播，被认为与假膜性肠炎的发生有关。新生儿中CD携带率约为37%， ～6月龄婴儿约30%，～12月龄婴儿约14%,1岁以后约10%，2岁以后儿童CD无症状定植率与成人相似，为0～3%[1]。尽管婴幼儿中CD定植率很高，但有CD感染(CDI)症状的儿童却很少，4～5岁是儿童CDI发病的一个高峰，6～18岁儿童CDI发病率下降，基本与成人相似[2]。儿童CDI的危险因素包括：宿主因素(如年龄、性别和共存疾病)，肠道菌群失衡的因素(如抗生素和其他药物、手术、鼻胃管喂养、胃造瘘术)，暴露于CD(如长期住院、同一房间的人发生CDI)；抗生素使用被认为是儿童CDI的主要危险因素[3～5]。所有抗生素长期应用均能引起CDI，其中以氨苄青霉素、阿莫西林、头孢类抗生素、克林霉素和氟喹诺酮类药物最常见[3]。

图1 患儿结肠镜检查图像

注 图A和B：肠黏膜血管纹理可，可见类圆形白色渗出性病变，略高出平面，冲洗后可见糜烂和浅溃疡。图C：肠黏膜粗糙、充血水肿，可见散在红晕及结节样改变，未见溃疡及出血

儿童CDI的临床表现多样，从自限性腹泻到严重危及生命的疾病(假膜性肠炎、中毒性巨结肠、肠穿孔和脓毒性休克)都可发生，主要表现为腹泻，常有结肠炎的表现(如发热、腹痛和粪白细胞增高)，CT或内镜检查提示结肠炎[6,7]。假膜性肠炎是CD相关性结肠炎的典型表现。以水样便(>每天7次，一般不带血)为初始表现，通常伴有发热(>65%)、腹痛(70%)[8]，主要发生在成人，儿童假膜性肠炎的报道很少。假膜性肠炎最常见的致病因素是CD产生的毒素,与发病前应用抗生素及住院相关[9]。本文患儿免疫功能正常，应用抗生素30余天，病初有发热和腹泻，随后主要表现为腹痛，多次粪便隐血阳性，粪便CD培养及毒素A/B检测均阳性，肠镜检查提示假膜性肠炎，排除轮状病毒和志贺菌等病原体及免疫因素等引起的肠道疾病，CDI引起假膜性肠炎的诊断明确。

本文患儿有发热、腹泻和腹痛症状，粪常规检查多次潜血阳性，入院后血常规及炎性指标均无异常，肌酶增高可能与起病初期的急性肠炎或假膜性肠炎有关，从临床表现上很难与其他原因引起的肠道疾病区分，增加了诊断难度。因此，实验室检查在诊断CDI时至关重要，目前CDI仍无统一的最佳实验室诊断方法。

曾认为CD培养是诊断CDI的“金标准”，但因CD培养阳性率低，而且不能区分产毒性菌株和非产毒性菌株，诊断CDI的临床价值有限[10]。毒力生成培养(TC)是在CD培养基础上进行的毒素检测，灵敏度高，但阳性结果不能证明产毒性CD菌株在人体内产生毒素；与CD培养相比，花费时间长，实验要求高，不适合广泛用于临床实验室[11]。细胞毒素中和试验(CCNA)和酶联免疫分析(EIA)直接检测粪便中CD毒素。CCNA花费时间长，操作麻烦，很难在临床实验室开展；毒素EIA在临床应用广泛，但因较低的灵敏度不推荐单独用于CDI的实验室检测[10,12]。核苷酸扩增试验(NAAT)的灵敏度高(83%～100%)，特异度高(87%～98%)，出结果快[12]，但由于检测的是CD毒素基因，因此很难区分真正的“CDI病人”与产毒性CD菌株的无症状携带者，仅推荐用于CD相关性疾病的急性检测[10,13]。粪便谷氨酸脱氢酶(GDH)检测的灵敏度高(约91.1%)[14]，出结果快，但不能识别产毒性CD菌株，通常作为CDI的初筛试验。多步诊断法包括两步诊断法和三步诊断法。两步诊断法以GDH检测或NAAT作为第一步检测，GDH(-)或NAAT(-)可排除CDI；GDH(+)或NAAT(+)应进行毒素相关检测(CCNA或毒素EIA)；当GDH检测阳性，CCNA或毒素EIA检测毒素A/B阴性时，还需进行NAAT或TC，即三步诊断法[12]。多步诊断法的灵敏度较高(68%～100%)，特异度高(92%～100%)[15]，多步法检测方法有助于提高CDI实验室诊断准确率。美国AGA和WESE发布的指南显示[10,16]，临床特征提示CDI(腹泻、肠梗阻、中毒性巨结肠)，产生CD毒素的微生物证据，和(或)结肠镜检查发现伪膜性肠炎，可确诊CDI。本例患儿粪便CD培养和毒素A/B测试阳性，肠镜检查提示假膜性肠炎，实验室检查支持CDI引起的假膜性肠炎。

欧洲及澳大利亚发布的指南显示[5,17]，临床高度怀疑CDI时，停用抗生素或尽量应用窄谱抗生素，尽量避免应用质子泵抑制剂及促胃肠动力药物。依据诊断治疗标准[5]，首选甲硝唑，治疗效果不佳时改用万古霉素(10 mg·kg-1，最大剂量每次125 mg，qid，疗程10 d)。欧洲和美国发布的指南[10,17]，同样推荐轻中度CDI首选甲硝唑治疗，应用甲硝唑5～7 d后，治疗效果不理想时改用万古霉素，但未提及儿童CDI的具体用药剂量。本例患儿口服甲硝唑治疗14 d后，患儿一般情况可，无腹痛，复查粪便CD培养及毒素EIA测试均阴性，肠镜检查显示炎症较前好转，说明甲硝唑治疗有效。益生菌为活的共生微生物，有助于肠道菌群平衡的维持，减少致病性微生物的定植。2016年的Meta分析显示[18]，应用益生菌能够显著降低CD腹泻的发生率。益生菌，尤其是布拉氏酵母菌和乳杆菌GG株，可用于预防CDI和复发性CDI[19]。本例患儿应用甲硝唑治疗和布拉氏酵母菌散剂辅助治疗2周，患儿病情好转。虽然，粪菌移植有助于肠道菌群的重建，治疗复发/难治性CDI的效果优于万古霉素，治愈率83%～100%[20]。本例患儿诊断为轻度CDI，甲硝唑治疗效果好，无需口服万古霉素和粪菌移植治疗。

因此，对于较长时间应用抗生素的儿童，有发热、腹泻，主要表现为腹痛，大便常规检查多次异常，应排除其他原因引起的肠道疾病，警惕CD引起的抗生素相关性疾病。通过CD相关性检测，必要时行肠镜检查明确是否存在CD相关性肠炎，诊断明确后，应尽早参照指南进行治疗。

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(本文编辑：张崇凡，孙晋枫)

复旦大学附属儿科医院 1 感染科，2 临床检验中心细菌室，3 消化科 上海，201102

俞蕙，E-mail:yuhui4756@sina.com

10.3969/j.issn.1673-5501.2017.01.016

2017-01-13

2017-02-13)