超早产儿脑病危险因素的病例对照研究

董丽娟 张 可 林 洁 肖蜜黎 陈 超

·论著·

超早产儿脑病危险因素的病例对照研究

董丽娟 张 可 林 洁 肖蜜黎 陈 超

目的 了解超早产儿(胎龄<28周)脑病的发生状况并探讨其发生的危险因素。方法 收集复旦大学附属儿科医院NICU 2009年1月1日至2015年12月31日期间住院的、出生胎龄<28周的、于纠正胎龄足月时或出院前完成MRI检查的超早产儿，排除纠正胎龄或出院时MRI单纯脑出血的病例。根据头颅MRI影像学报告结果分为单纯EOP组、EOP+出血组和正常组，采集与发生EOP可能相关的母亲和新生儿影响因素，三组之间进行单因素比较。结果 115例超早产儿进入本文分析，单纯EOP 组20例，EOP+出血组15例，正常组80例。35例EOP患儿中，白质损伤31例(88.6%)，灰质损伤4例(11.4%)，小脑损伤3例(8.6%)，多发广泛损伤1例(2.9%)，白质合并小脑损伤2例(5.7%)。脑白质损伤中，脑室周围白质损伤17例，其中非囊性损伤16例，囊性PVL1例；皮层下白质损伤14例，其中额叶损伤7例。单因素分析显示，单纯EOP组、EOP+出血组、正常组3组比较，母亲因素和新生儿因素差异均无统计学意义(P均>0.05)。结论 超早产儿EOP与早产儿脑病一样最多见于脑白质损伤，影响超早产儿脑病为非单一危险因素起作用。

婴儿，早产； 早产儿脑病； 危险因素

早产儿脑病(EOP)是在以往对脑白质损伤认识的基础上，更强调神经元/轴突的破坏以及脑发育异常的动态变化过程，并最终导致后期认知、运动、行为和视听障碍等后遗症[1]。围生期缺氧缺血、感染/炎症是引起EOP的重要原因，且EOP有很高的成熟依赖性，胎龄越小的早产儿越容易发生EOP[2]，而超早产儿是指出生胎龄不足28周或196 d的婴儿，各器官发育极度不成熟，因此更容易发生EOP。随着围生医学和早产儿救治技术的发展，近几年超早产儿的救治成功率越来越高[3]，超早产儿脑病已成为新生儿领域研究的重点和难点问题。国外有关超早产儿脑病的研究多集中关注患儿的远期预后情况[4～6]，同发达国家相比，我国对超早产儿的救治起步晚，研究不多，国内目前仅检索到一篇关于超早产儿脑损伤危险因素分析的文献[7]。本文回顾性分析了复旦大学附属儿科医院(我院)近7年间收治的纠正胎龄足月时或出院前完成MRI检查的超早产儿住院资料，进一步了解超早产儿脑病的发生状况，探讨可能影响其发生的危险因素。

1 方法

1.1 纳入标准 ①我院NICU 2009年1月1日至2015年12月31日住院的超早产儿(出生胎龄<28周)；②在纠正胎龄足月时或出院前完成头颅MRI检查。

1.2 排除标准 ①产前诊断为头颅畸形/损伤，先天畸形，染色体异常，遗传代谢病。②MRI表现单纯颅内出血。

1.3 分组 头颅MRI影像学报告脑白质、灰质和小脑损伤为单纯EOP组，单纯EOP合并MRI报告出血为EOP+出血组，MRI报告正常为正常组。

1.4 诊断标准

1.4.1 EOP诊断标准[8]颅脑MRI有以下表现：①白质损伤：白质信号异常，脑室周围白质容积减少，脑白质囊性改变，侧脑室扩大，胼胝体变薄；②灰质损伤：皮层灰质信号异常，脑回成熟水平落后，蛛网膜下腔扩大；③其他部位损伤：小脑、丘脑、脑干等部位脑实质信号异常等。将EOP的MRI表现形式分为囊性和非囊性。

1.4.2 颅内出血诊断[9]本文以纠正胎龄足月时或出院前头颅MRI检查结果为准，颅内出血的诊断包括脑室内出血(IVH)、硬膜下出血及脑实质出血。

1.5 超早产儿病例的收集 从我院早产儿数据库中检索符合本文纳入和排除标准的超早产儿连续样本的住院号，再根据住院号从我院住院信息系统提取病历。

1.6 危险因素及其采集方法 复习文献[10]归纳如下危险因素进入本文分析，单人从住院病历中采集。①母亲因素：年龄，围生期疾病(妊娠期感染、妊娠高血压和糖尿病)，受孕方式，多胎情况，产式，胎膜早破，羊水，产前是否应用激素；②新生儿出生因素：性别，胎龄，出生体重，1 和5 min Apgar评分；③新生儿疾病因素：窒息，呼吸窘迫综合征(RDS)，支气管肺发育不良(BPD)，呼吸暂停，肺出血，动脉导管开放(PDA)，肺动脉高压(PPHN)，新生儿坏死性小肠结肠炎(NEC)，新生儿败血症，有创通气，PDA结扎术，NEC手术，视网膜手术。需要说明的是，上述母孕期疾病诊断参照第8版《妇产科学》[11]，以母亲病史记录为准。新生儿期疾病诊断均参照第4版《实用新生儿学》[12]，以出院诊断为依据。

1.7 MRI检查方法和扫描参数 检查前15～30 min 镇静：静注5～10 mg·kg-1鲁米那或者口服/灌肠30 mg·kg-1水合氯醛。待患儿完全熟睡后，按MRI操作规范进行。MRI设备为德国西门子Avanto 1.5T；MRI常规序列包括轴位TSE T2加权成像、轴位SE/FLASH T1加权成像、矢状位SET1加权成像、轴位tirm dark-fluid T2加权成像；轴位DWI采用单次激发EPI技术，b值0 和1 000 s·mm-3，扫描时间为57 s。我院MRI检查报告由2位新生儿影像专科医师分别出具，意见不同时复读并讨论后统一确定诊断结果。本文MRI结果基于临床报告统计。

1.8 统计学处理 采用SPSS 21.0统计软件进行分析，正态分布计量资料以均数±标准差表示，经方差齐性检验满足方差齐性时，采用单因素方差分析，反之采用非参数Mann-WhitneyU检验。偏态分布计量资料以中位数(P25,P75)表示，采用非参数Mann-WhitneyU检验；计数资料以例数(%)描述，采用χ2检验或Fisher精确检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况 167例超早产儿符合本文纳入标准，排除单纯颅内出血52例，115例超早产儿进入本文分析。单纯EOP组20例，男11例，女9例，胎龄中位数27周，出生体重中位数987.5 g，生后第28～166 d行MRI检查；EOP+出血组15例，男12例，女3例，胎龄中位数26+6周，出生体重中位数1 100 g，生后第28～130 d行MRI检查；正常组80例，男38例，女42例，胎龄中位数27+2周，出生体重中位数1 032.5 g，生后第12～149 d行MRI检查。

2.2 超早产儿头颅MRI的异常表现 表1显示，31/35例(88.6%)EOP为白质损伤，脑室周围白质损伤中非囊性占94.1%(16/17)。EOP+出血组15例中，IVH有14例，其中Ⅰ级4例，Ⅱ级7例，Ⅲ级2例，Ⅳ级1例；硬膜下出血合并小脑出血1例。

表1 超早产儿纠正胎龄足月时/出院前头颅MRI异常表现(n)

图1为1例胎龄26+1周超早产儿，纠正胎龄39+4周时的MRI表现，T1、T2和DWI图像均可见左侧侧脑室前角旁囊性软化灶，提示囊性EOP。

2.3 超早产儿脑病危险因素分析 表2显示，单纯EOP组、EOP+出血组和正常组3组间单因素分析，母亲因素(年龄、妊娠期感染、妊娠高血压、糖尿病，产前应用激素等)，新生儿出生因素(胎龄，出生体重，多胎，Apgar评分等)，新生儿患病因素(窒息、呼吸暂停、BPD、败血症、有创通气，PDA结扎术，NEC手术，视网膜手术等)差异均无统计学意义，P均>0.05。

图1 1例纠正胎龄39+4超早产儿MRI影像表现

表2 单纯EOP组、EOP+出血组和正常组超早产儿围生期因素分析[n(%)]

注 1)：(P25,P75)

3 讨论

随着围生医学的发展及新生儿救治水平的提高，超早产儿的救治成功率在逐步上升，但其神经损伤状况却几乎没有改善[4]；超早产儿在早产儿总数中所占比例虽然不高(1%～2%)[6]，但其救治难度和挑战性却最高，且远期并发症发生率和医疗资源占用率均较高。因此，了解超早产儿脑病的发生情况及与其发生可能的影响因素，对于早期干预及改善神经功能预后至关重要。

国外Horsch等[13]报道显示，MRI检查超早产儿白质损伤发生率为57%，灰质损伤为11%。Dyet等[14]报道显示，超早产儿白质损伤发生率为33%，Biran等[15]报道显示，小脑损伤发生率为9%。本研究在未剔除单纯颅内出血病例时超早产儿EOP脑白质损伤发生率为18.6%(31/167)；灰质损伤发生率为2.4%(4/167)，小脑损伤发生率为1.8%(3/167)。本研究结果与上述国外研究结果不一致，考虑转运至本院治疗的超早产儿病情多复杂且危重，有些病例因死亡、放弃、自动出院等原因未完成MRI检查，导

致MRI异常率被低估，也可能与MRI检查时间的差异有关。

Inder等[16]报道显示，早产儿脑白质损伤中，非囊性白质损伤所占比例为80%，是早产儿脑白质损伤最常见的损伤形式[14]。本研究也显示，脑室周围白质损伤中非囊性损伤最多，所占比例为94.1%(16/17)。考虑其原因是MRI现已广泛应用于早产儿颅脑筛查，并且MRI可提供EOP损伤部位较全面的信息，包括损伤的类型、具体位置、延伸情况[17]，与过去早产儿颅脑筛查常用的B超相比，MRI对白质异常更加敏感，能够分辨出更微小的损伤病灶、弥漫性白质信号异常[13]，以前未能检出的弥漫性非囊性损伤现在被越来越多的检测出来。黄捷婷等[7]研究显示，超早产儿脑损伤与性别、胎龄、出生体重、多胎、肺出血、手术有关。本研究EOP组、EOP+出血组和正常组3组间单因素分析显示，纳入的母亲、新生儿因素差异均无统计学意义。本研究结果与黄捷婷研究结果不一致，考虑可能是由于两个研究定义的颅脑结局不同，黄捷婷研究将包括单纯出血在内的所有脑损伤患儿均纳入研究，本研究仅纳入EOP病例，将单纯颅内出血的病例剔除，考虑到超早产儿早期颅内出血在纠正胎龄足月儿时或出院时多已吸收，此时MRI检查结果作为超早产儿颅内出血的评估不恰当，并且颅内出血诊断多依赖于B超检查，B超检查颅内出血明显优于MRI，尤其对出生后早期急性出血B超很有优势，可检测出血的延伸范围或出血后是否有脑积水等并发症发生，此外，B超检查较MRI操作方便快捷，床旁即可完成，价格更低，容易被家属接受[18,19]。早产儿脑病的危险因素非常多，与胎龄、出生体重、母亲疾病、缺氧、出生前和出生后的感染/炎症等多种因素相关，Kidokoro等[20]研究显示，5 min Apgar评分<7分、NEC、PDA是早产儿脑损伤发生的高危因素。本研究结果显示，超早产儿脑病与许多危险因素相关性并不密切，胎龄<28周的超早产儿由于发育极度不成熟，容易发生各种并发症和疾病，极易受到围生期缺氧缺血、感染等因素的影响[21]，因此超早产儿脑病为非单一因素作用。也有研究[22]选取足月儿作为对照组与早产儿脑损伤比较，由于足月儿与早产儿脑发育成熟度不同，可能包含多种混杂因素，因此选择足月儿作为对照不合适。本研究局限性和不足，仅分析了出院前或纠正胎龄足月时超早产儿MRI结果，没有远期预后的随访资料。Young等[23]研究显示，胎龄≤32周早产儿，男性、未使用产前激素与2岁、4岁时认知和语言功能障碍有关。EOP更应重点关注患儿的远期预后，根据远期预后结局探讨与EOP发生可能相关的危险因素，而非依据早期磁共振结果。

总之，超早产儿EOP并非单一危险因素所致。因极度早产，超早产儿更易受到各种外界因素的侵袭，干扰脑组织的正常发育，进而影响患儿的远期预后，造成严重的家庭和社会负担。因此，早期发现超早产儿脑病并实施有效的治疗和康复措施，对改善神经预后具有重大意义[24]。

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(本文编辑：张崇凡，孙晋枫)

The risk factors in extremely preterm infants' encephalopathy of prematurity:A case-control study

DONGLi-juan,ZHANGKe,LINJie,XIAOMi-li,CHENChao

(DepartmentofNeonatology,Children'sHospitalofFudanUniversity,Shanghai201102,China)

CHEN Chao,E-mail:chen6010@163.com

Objective To investigate neurological status and the risk factors of perinatal encephalopathy of prematurity (EOP) in extremely preterm infants.MethodsClinical data of extremely preterm infants from January 1st 2009 to December 31st 2015 were collected in Children's Hospital of Fudan University.Gestational ages of infants were all younger than 28 weeks,and all infants underwent magnetic resonance imaging at term-equivalent age or before discharge,and single intracranial hemorrhage infants were taken out.Infants were divided into single EOP group,EOP with intracranial hemorrhage group and normal brain group according to MRI findings at term-equivalent age or before discharge.Univariate analysis was used to determine factors associated with the risk of EOP.ResultsOf 115 extremely preterm infants,20 had single EOP,15 had EOP with intracranial hemorrhage and 80 were normal brain infants.Among the 35 EOP infants,31(88.6%) had white matter injury,4(11.4%) had gray matter injury,3(8.6%) had cerebellar injury,1(2.9%) had white matter and gray matter injury and 2(5.7%) had white matter and cerebellar injury.There were 17(48.6%) periventricular white matter injury infants,of them 16(45.7%) were noncystic,and 1(2.9%) was cystic.Fourteen (40%) infants had subcortical white matter injury,and half of them were located in lobe.No significant difference in any factors among the three groups were found (allP>0.05).ConclusionThe most common type of EOP in extremely preterm infants was white matter injury,which was similar to EOP in preterm infants.EOP in extremely preterm infants was not a result of single factor.

Infant,preterm; Encephalopathy of prematurity; Risk factors

复旦大学附属儿科医院新生儿科 上海,201102

陈超，E-mail:chen6010@163.com

10.3969/j.issn.1673-5501.2017.01.013

2017-01-07

2017-02-18)