抗病毒治疗乙型肝炎相关晚期肝癌的临床研究

马艳丽

抗病毒治疗乙型肝炎相关晚期肝癌的临床研究

马艳丽

目的 观察抗病毒治疗(恩替卡韦)对乙型肝炎相关晚期肝癌的临床疗效和安全性。方法 90例乙型肝炎相关晚期肝癌患者, 随机分为治疗组和对照组, 各45例。对照组实施单纯常规内科治疗(减轻疼痛、防治电解质紊乱、补充热量、蛋白血浆、保肝降酶、防治感染、利尿等支持营养治疗), 治疗组患者在常规内科治疗基础上口服恩替卡韦分散片, 1次/d, 0.5 mg/次。随访监测治疗后4、12、24及48周肝功能、甲胎蛋白(AFP)、乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸(HBV-DNA)定量、腹部彩色超声或CT, 对入选患者4周行生活状况即食欲、体重及乏力等情况现场或电话监测, 所有患者随访48周。结果 治疗组患者12周及24周时Child-Pugh评分高于对照组, 差异有统计学意义(P＜0.05)。治疗组患者血HBVDNA水平随治疗时间越来越低, 与对照组组比较差异有统计学意义(P＜0.05)。治疗组患者24周内生存患者一般情况改善, 进食增加、睡眠好转、疼痛缓解、乏力减轻, KPS评分高于对照组, 差异有统计学意义(P＜0.05)。治疗组中位生存期为(7.4±1.8)个月, 高于对照组为(4.3±1.9)个月, 差异有统计学意义(P＜0.05)。治疗组患者24周生存率分别为57.8%(26例), 高于对照组26.7%(12例), 差异有统计学意义(P＜0.05)。结论 抗病毒治疗对乙型肝炎相关晚期肝癌患者改善生活质量、延长生存时间、提高生存率等方面有一定的疗效, 不良反应轻。

原发性肝癌；乙型肝炎病毒；恩替卡韦

原发性肝癌是临床上常见的恶性肿瘤之一, 其全球发病率和死亡率分别列第7位和第4位。中国仅次于肺癌和胃癌,患者确诊常是晚期, 多不能进行手术, 行放疗、化疗及免疫治疗等效果均差, 生存期短。乙型肝炎病毒感染是肝癌最常见的病因之一, 在中国90%的肝癌患者合并慢性乙型肝炎感染, 这些患者体内通常存在复制的乙型肝炎病毒。原发性肝癌的发生、发展与乙型肝炎病毒感染、复制密切相关, 所以控制病毒复制, 减轻肝细胞炎性活动可改善肝功能, 提高乙型肝炎相关性肝癌患者的总体生存率, 抗病毒治疗在乙型肝炎相关肝癌中的作用, 越来越得到人们的重视［1-3］。本文应用核苷类似物恩替卡韦治疗乙型肝炎相关性晚期肝癌取得较好效果, 现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2013年6月～2015年1月本院住院的90例乙型肝炎相关晚期肝癌患者, 男81例, 女9例, 年龄38～65岁, 平均年龄(54.7±9.3)岁。纳入标准：入选患者诊断均符合2010年慢性乙型肝炎防治指南及2011年版原发性肝癌诊疗规范的标准, 且检测血HBV-DNA阳性；不宜行手术、肝动脉介入栓塞化疗及肝移植等处理的晚期肝癌患者。排除标准：继发于胃、胰腺等肝转移性肿瘤患者；合并丙肝、自身免疫性肝病等其他类型慢性肝病；合并慢性心血管疾病、呼吸系统疾病、脑血管等重大基础疾病；合并其他系统肿瘤患者；原发性肝癌终末期者。90例患者随机分为治疗组和对照组, 各45例。

1.2 方法

1.2.1 对照组患者实施单纯常规内科治疗, 包括减轻疼痛、防治电解质紊乱、补充热量、蛋白血浆、保肝降酶、防治感染、利尿等支持营养治疗。

1.2.2 治疗组患者在常规内科治疗基础上口服恩替卡韦分散片(江苏正大天晴药业股份有限公司, 国药准字H20100019), 1次/d, 0.5 mg/次, 长期服用。

1.3 观察指标 观察指标包括血常规、肝功能、凝血四项、血HBV-DNA定量、AFP、腹部彩色超声或上腹CT等。所有患者在治疗前均常规进行相关检查, 并于治疗后4、8、12、24周复查相关项目。乙型肝炎HBV-DNA定量应用荧光PCR扩增仪完成。生活质量评定采用KPS评分, 每4周对患者一般情况, 包括精神、进食、体重及体力等情况进行监测, 所有患者观察24周。生存时间为患者治疗开始到失访或死亡的时间。统计治疗值不良反应。

1.4 统计学方法 采用SPSS19.0统计学软件处理数据。计量资料以均数±标准差(±s)表示, 采用t检验；计数资料以率(%)表示, 采用χ2检验。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者肝功能的变化比较 两组患者治疗时间越长, Child-Pugh评分分值越高。治疗前两组患者Child-Pugh评分差异无统计学意义(P＞0.05)；治疗组患者4、8、12、24周时Child-Pugh评分高于对照组, 差异有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

2.2 两组患者乙型肝炎HBV-DNA定量水平比较 治疗组患者血HBV-DNA水平随治疗时间越来越低, 与对照组组比较差异有统计学意义(P＜0.05)。抗病毒治疗组大部分患者于12周后血HBV-DNA转阴, 而单纯内科保肝组患者HBVDNA仍呈阳性, 无阴转。见表2。

2.3 两组患者生活质量比较 治疗组患者24周内生存患者一般情况改善, 进食增加、睡眠好转、疼痛缓解、乏力减轻。KPS评分高于对照组, 差异有统计学意义(P＜0.05)。见表3。

表1 两组不同时期Child-Pugh评分比较(±s, 分)

表1 两组不同时期Child-Pugh评分比较(±s, 分)

注：与对照组比较,aP＜0.05

组别例数 治疗前治疗4周治疗8周治疗12周治疗24周治疗组459.27±1.04 11.76±1.53a12.02±1.23a12.57±1.31a13.16±1.94a对照组459.31±1.43 9.37±1.38 9.15±1.37 10.06±1.0810.15±1.27

表2 两组不同时期HBV-DNA水平比较(±s, log10 IU/ml)

表2 两组不同时期HBV-DNA水平比较(±s, log10 IU/ml)

注：与对照组比较,aP＜0.05

?

表3 两组不同时期KPS评分比较(±s, 分)

表3 两组不同时期KPS评分比较(±s, 分)

注：与对照组比较,aP＜0.05

组别例数 治疗前治疗4周治疗8周治疗12周治疗24周对照组4562±1254±1348±1443±1235±15治疗组4561±13 57±1154±1251±13 44±11a

2.4 两组生存情况监测比较 治疗组中位生存期为(7.4± 1.8)个月, 高于对照组的(4.3±1.9)个月, 差异有统计学意义(P＜0.05)。治疗组患者24周生存率分别为57.8% (26例), 高于对照组组26.7% (12例), 差异有统计学意义(P＜0.05)。

2.5 治疗组不良反应情况 治疗组患者服用恩替卡韦抗病毒治疗的不良反应较少, 主要有转氨酶升高、疲劳、眩晕、恶心、腹痛、胀气、肝部不适、肌痛、失眠和风疹。多为轻到中度, 不需特殊处理。

3 讨论

原发性肝癌是我国常见的恶性肿瘤, 发生率和病死率均比较高, 且逐年升高, 危害着人民的健康。原发性肝癌发病早期诊断困难, 病情临床进展快, 患者确诊时大多已到晚期,肝功能差, 不能行有效手术治疗, 介入治疗及放化疗都不太理想, 患者生活质量比较差, 生存时间短［4-6］。为此, 寻找相对有效且又容易被大多数乙型肝炎相关性肝癌患者耐受的治疗方案, 已成为临床当务之急, 具有重要的临床和社会意义。大量研究表明［7-10］, 乙型肝炎病毒感染、持续活跃复制等可引起原发性肝癌发生及发展, 所以有效抑制病毒复制, 有助于缓解肝硬化的发展, 减少、减慢肝癌的发生、发展。乙型肝炎病毒相关肝癌患者, 进行系统有效抗病毒治疗, 可减轻肝脏炎症, 改善肝脏功能, 减少终末期肝事件的发生, 增加肝癌手术、介入等治疗的机会, 减缓病情的发展, 利于患者生活质量好转和生存时间延长。所以, 乙型肝炎相关肝癌抗病毒治疗越来越受到人们重视。

原发性肝癌是多种因素共同作用后的结果, 但其中关键的一种致病因素就是患者体内存在较高载量的乙型肝炎病毒。所以乙型肝炎病毒相关的原发性肝癌患者行系统有效抗病毒治疗, 抑制乙型肝炎病毒的复制, 减少HBV-DNA的整合, 控制肝癌发病原因, 从而阻止或减慢肝癌的发生、发展。肝癌患者在病情发展过程中会出现体内细胞免疫功能降低情况, 因而对人体内存在的乙型肝炎病毒不易进行清除。同时,乙型肝炎病毒DNA连续复制, 对肝细胞的破坏程度明显加重, 可能引发、加重消化道出血和肝功能衰竭等一些严重终末期并发症, 甚至会直接导致部分患者死亡。大量基础及临床研究［11-13］表明：进行系统抗病毒治疗有利于延缓肝癌的发生及预防肝癌复发, 使肝癌患者的生存时间延长。Teiji等［14］认为抗病毒治疗有助于肝功能好转, 使患者生存期延长。

原发性肝癌恶性程度较高, 病情进展快, 快速抑制病毒复制, 以利于肝功能恢复, 进而减少终末并发症, 可延缓病情进展［15］。我国现有的抗乙型肝炎病毒药物核苷类似物中,恩替卡韦较为理想, 具有抗病毒效果强、起效快、耐药率低等优点, 且不良反应少, 是各国临床指南均推荐的核苷类似物单药治疗的一线用药。通过本次研究发现, 接受抗病毒治疗后, 恩替卡韦治疗组患者较单纯内科对照组肝功能不全发展减缓, 一般情况明显改善, 食欲、体力等较对照组好转,生存质量较好, 差异有统计学意义(P＜0.05)。全部入选患者未发现服用抗病毒药物严重不良反应。观察抗病毒治疗乙型肝炎相关晚期肝癌有利于延长患者的生存时间, 改善患者生存质量, 是一种安全、有效、可行的方法。进一步扩大入选患者、系统深入相关领域, 完善监测指标, 为临床提供更详实研究。

［1］ 慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治疗专家委员会.慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治疗专家共识(2014 年).中国肝脏病杂志(电子版), 2014, 6(1):77-83.

［2］ 中华医学会肝病学分会肝癌学组.HBV/HCV 相关性肝细胞癌抗病毒治疗专家建议.临床肝胆病杂志, 2013, 29(1):5-9.

［3］ 肝细胞癌抗病毒治疗专家组.HBV/HCV 相关性肝细胞癌抗病毒治疗专家共识.中国医学前沿杂志(电子版), 2014, 6(5):153-160.

［4］ 彭齐荣, 肖必, 余宙耀, 等.抗病毒治疗在HBV相关性肝癌中的应用现状与展望.医学综述, 2009, 15(24):3687-3690.

［5］ 张健, 蔺淑梅, 杨雪亮, 等.肝功能失代偿期的乙型肝炎相关肝癌抗病毒治疗的生存分析.中华实验和临床感染病杂志电子版, 2014(2):168-172.

［6］ 邰小华, 崔新华, 陆晔.乙型肝炎相关原发性肝癌术后抗病毒治疗的临床研究.中西医结合肝病杂志, 2016, 26(5):275-276.

［7］ 倪俊, 袁文斌, 岑峰, 等.抗病毒治疗在乙肝相关性肝癌术后肝内复发中的作用.中华肝胆外科杂志, 2015, 21(2):91-95.

［8］ 陈武松, 邱其武, 韩琴丽, 等.抗病毒对乙肝后中晚期肝癌患者化疗的作用.实用癌症杂志, 2016, 31(3):490-492.

［9］ 沈福军.乙肝相关性肝癌抗病毒治疗临床研究.肝胆外科杂志, 2016, 24(2):135-138.

［10］ 臧允红.乙肝相关性原发性肝癌预后因素分析及抗病毒治疗的临床研究.泰山医学院, 2011.

［11］ 臧允红, 丁明权, 何登明.HBV-DNA阳性的中晚期肝癌预后因素分析及抗病毒治疗对生存期的影响.临床肝胆病杂志, 2011, 43(6):1148-1150.

［12］ WU CY, LinJT, HoHJ, et al.Association of nucleos(t)ideanalogue therapy withreduced risk of Hepatocellular Carcinomain Patients With Chronic Hepatitis B-A Nationwide CohortStudy.Gastroenterology, 2014, 147(1):143-151.

［13］ Huang J, Wang Y, Guo Y, et al.Down -regulated microRNA152 induces aberrant DNA methylation in hepatitisB virus related hepatocellular carcinoma by targetingDNA methyhransferase.Hepatology, 2010, 52(1):60-70.

［14］ Teiji Kuzuya, Yoshiak Katano, Takashi Kumada, et al.Efficacyof antiviraltherapy with lamivudine after initial Treatment forhepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma.Journal ofGastroenterology and Hepatology, 2007(22):1929-1935.

［15］ 郭宏华, 晁阳, 李岩, 等.抗病毒治疗对乙型肝炎相关原发性肝癌患者生活质量及预后的影响.肝脏, 2012, 17(2):83-86.

Clinical study of antiviral treatment in hepatitis B related advanced liver cancer

MA Yan-li.Department of Gastroenterology, Shandong Province Heze City Municipal Hospital, Heze 274000, China

Objective To observe the clinical curative effect and safety of antiviral treatment (entecavir) for hepatitis B related advanced liver cancer.Methods A total of 90 hepatitis B related advanced liver cancer patients were randomly divided into treatment group and control group, with 45 cases in each group.The control group received conventional internal medicine treatment (relieving pain, prevention and control of electrolyte disorder, supplement of heat, plasma protein, liver protection and enzyme decreasing, prevention and treatment of infection, diuresis ect.nutrition supply treatment).The treatment group received entecavir dispersible tablets on the basis of conventional internal medicine treatment, with 1 time/d, 0.5 mg/ time.Follow-up monitoring were made on liver function, alpha fetoprotein (AFP), hepatitis B virus desoxyribonucleic acid (HBV-DNA) quantitate, abdominal color ultrasound or CT after 4, 12, 24 and 48 weeks of treatment, and On-site or telephone monitoring were performed on living conditions of appetite, weight and lack of power in 4 weeks.All patients received 48 weeks of follow-up.Results The treatment group had higher Child-Pugh score in 12 and 24 weeks than the control group, and the difference had statistical significance (P＜0.05).The treatment group had lower blood HBVDNA level with longer treatment time, and the difference had statistical significance compared with the control group (P＜0.05).The treatment group had higher KPS score of survival patients in 24 weeks than the control group, and the difference had statistical significance (P＜0.05).The treatment group had higher median survival time as (7.4±1.8) months than (4.3±1.9) months in the control group, and the difference had statistical significance (P＜0.05).The treatment group had higher survival rate in 24 weeks as 57.8% (26 cases) than 26.7% (12 cases) in the control group, and the difference had statistical significance (P＜0.05).Conclusion Antiviral therapy shows certain curative effect in improving quality of life, prolonging survival time and increase survival rate for hepatitis B related advanced liver cancer patients with light adverse reactions.

Primary hepatic cancer; Hepatitis B virus; Entecavir

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2017.05.002

2017-01-22］

274000 山东省菏泽市立医院消化内科