凝血酶原时间在慢性乙型肝炎肝纤维化中的临床价值

王晓梅 颜迎春 李鲁平 张明香 王岩 杨晴

·论著·

凝血酶原时间在慢性乙型肝炎肝纤维化中的临床价值

王晓梅 颜迎春 李鲁平 张明香 王岩 杨晴

目的 评价凝血酶原时间(PT)在慢性乙型肝炎(CHB)肝纤维化中的价值。方法 423例经肝活检证实的慢性乙型肝炎患者, 收集不同肝纤维化分期的PT、凝血酶原百分活动度(PTA)及国际标准化比值(INR)的检测结果。利用ROC曲线分析判断其诊断肝纤维化以及早期肝硬化的价值。结果 PT、PTA、INR既与炎症分级相关又与纤维化分期相关, 偏相关分析显示PT、PTA、INR均与肝纤维化分期有相关性(rp=0.273、-0.273、0.273, 均P＜0.05)。其中PTA与肝纤维化分期负相关。S0～S4五组间PT、PTA、INR经Kruskal-Wallis H检验差异有统计学意义(H=104.2、104.0、104.2, P=0.000<0.05)。两两比较显示：S0～S2组间PT、PTA、INR比较差异无统计学意义(P＞0.05)；在S3及S4显著升高或降低, 并且S4与S0、S1、S2、S3比较差异有统计学意义(Z=7.941、8.309、7.533、4.723, P＜0.05)。S3与S0、S1、S2比较差异有统计学意义(Z=4.094、4.596、3.624, P＜0.05)。PT、PTA界值为13.5和78.9%时, 诊断早期肝硬化(S4)的AUROC均为0.820, 灵敏度为66.3%和66.3%, 特异度为85.7%和85.5%, 准确率为82.0%和81.8%。结论 PT、PTA对早期肝硬化的诊断具有一定临床价值, 但灵敏度较低, 需联合其他无创指标综合判断。

肝纤维化；慢性乙型肝炎；凝血酶原时间

主要反映肝脏合成功能以及病情的严重程度。但它对肝纤维化程度的影响鲜有报道, 据此本文将具有肝活检病理检查的423例CHB患者的凝血结果进行分析, 探讨其对肝纤维化程度的诊断价值, 为无创诊断提供依据。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2009～2013年入住本院进行肝穿刺活检的CHB患者423例, 其中男292例(69.0%), 女131例(31.0%)；年龄23～41岁, 中位年龄31岁；肝组织镜下汇管区个数(9.74±1.60)个。肝纤维化病理分期：S0 78例(18.4%)、S1 88例(20.8%)、S2 87例(20.6%)、S3 90例(21.3%)、S4 80例(18.9%)。炎症分级：G1 108例(25.5%)、G2 105例(24.8%)、G3 169例(40.0%)、G4 41例(9.7%)。本研究经医院伦理委员会批准同意。

1.2 纳入标准与排除标准 诊断符合2005年慢性乙肝防治指南标准［1］。排除同时或重叠感染其他嗜肝病毒者以及合并脂肪肝等其他种类肝病、失代偿期肝硬化和肿瘤者；近期未接受过影响凝血功能的药物等。

1.3 组织学检查方法 肝活检采用16G肝穿针经皮负压针吸活检, 吸取的肝组织以10%甲醛溶液固定, 石蜡包埋切片, HE、Masson和(或)浸银染色。病理诊断由3位有经验的病理医师阅片, 按照文献［1］标准进行, 将肝纤维化程度分为S0～S4五期, 炎症分级分为G0～G4五级。

1.4 血液检查方法 受检者于肝穿刺前3 d内清晨空腹,卧床静息状态下采集肘静脉血, 于当日上午检测完毕。包括PT、PTA、INR。PT正常范围：11～13 s；PTA正常范围：80%～120%；INR正常范围：0.8～1.5；仪器采用日本SysmexCA-1500全自动血凝仪。

1.5 统计学方法 采用SPSS13.0统计软件进行统计学处理。计量资料以均数 ± 标准差(±s)表示；计数资料以率(%)表示；多组间比较采用Kruskal-Wallis H检验以及Mann-Whitney U检验；双因素相关分析采用Spearman等级相关分析及偏相关分析；诊断试验评价采用受试者工作特征曲线下面积(AUROC)进行(0.7～0.9时较有诊断价值, 0.9以上有较高诊断价值)。显著性检验确定为双侧性, P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 PT与肝纤维化分期的相关分析 PT、PTA、INR既与炎症分级相关又与纤维化分期相关, 偏相关分析显示PT、PTA、INR均与肝纤维化分期有相关性(rp=0.273、-0.273、0.273,均P＜0.05)。其中PTA与肝纤维化分期负相关。见表1。

2.2 PT在不同肝纤维化分期中的变化 S0～S4五组间PT、PTA、INR经Kruskal-Wallis H检验差异有统计学意义(H=104.2、104.0、104.2, P=0.000<0.05)。两两比较显示：S0～S2组间PT、PTA、INR比较差异无统计学意义(P＞0.05)；在S3及S4显著升高或降低, 并且S4与S0、S1、S2、S3比较差异有统计学意义(Z=7.941、8.309、7.533、4.723, P＜0.05)。S3与S0、S1、S2比较差异有统计学意义(Z=4.094、4.596、3.624, P＜0.05)。见表2。

2.3 PT诊断肝纤维化程度的ROC曲线分析 PT、PTA界值为13.5和78.9%时, 诊断早期肝硬化(S4)的AUROC均为0.820, 灵敏度为66.3%和66.3%, 特异度为85.7%和85.5%,准确率为82.0%和81.8%。见表3, 表4, 图1。

表1 423患者PT与肝纤维化分期的相关分析

表2 PT在不同肝纤维化分期中的变化(±s)

表2 PT在不同肝纤维化分期中的变化(±s)

注：与S0、S1、S2比较,aP＜0.05；与S3比较,bP＜0.05

纤维化分期例数PT(s)PTA(%)INR S07811.9±1.091.9±8.61.0±0.1 S18812.0±1.092.4±8.71.0±0.1 S28712.2±1.390.5±9.91.0±0.1 S390 12.8±1.4a 84.2±11.8a1.1±0.1aS480 14.1±1.8ab 75.1±11.9ab1.2±0.2ab

表3 PT诊断肝纤维化程度的AUROC分析

表4 PT诊断肝纤维化程度的评价

图1 PT诊断早期肝硬化的ROC曲线

3 讨论

肝纤维化是肝脏对慢性肝损伤的一种修复反应。我国慢性乙肝防治指南［1］将肝纤维化分为S0～S4五期, 即：弥漫性纤维增生, 被分割的肝细胞团呈不同程度的再生及假小叶形成。早期肝硬化是一个可逆的病理过程。目前认为肝纤维化的实质是由于肝细胞的炎症坏死而导致的细胞外基质的过度沉积, 因此肝组织的炎症和纤维化具有密切的关系［2-6］。PT、PTA、INR是实验室报告PT的三种方式, 本文研究显示, 若控制炎症分级对纤维化分期的影响, PT三项指标均与肝纤维化分期有相关性(rp=0.273、-0.273、0.273, 均P＜0.05)。与多数报道一致, 说明PT可反映CHB患者肝纤维化的严重程度［7-10］。在肝纤维化病理分期中, 三项指标在S0～S2组间比较差异无统计学意义(P＞0.05), 仅在S3和S4期开始升高或降低,至S4期达到最高或最低值, 并且与S3比较差异有统计学意义(P＜0.05)。推测PT可能在S3～4(进展期纤维化)和S4(早期肝硬化)的诊断中有一定价值。进一步ROC曲线分析显示PT、PTA、INR的AUROC几乎相等, 但INR诊断两种纤维化程度的界值几乎相同, 均为1.1, 属正常范围, 难以区分两种纤维化程度, 可能在终末期肝硬化的评估中更具有意义。PT和PTA诊断进展期纤维化的AUROC为0.762和0.761, 最佳灵敏度为63.6%和63.3%, 特异度为78.9%和80.2%, 准确率为72.8%和73.2%, 此时界值为12.7和84.4, 均在正常值范围, 并且灵敏度特异度及准确率均不高, 单独应用较难准确判断是否存在纤维化以及判断肝纤维化的程度。PT和PTA诊断早期肝硬化的AUROC均为0.820, 界值为13.5和78.9时,灵敏度为66.3%和66.3%, 特异度为85.7%和85.5%, 准确率为82.0%和81.8%。灵敏度和特异度均低于文献的研究, 可能因样本量的差异等因素有关, 但与相关研究相近［11］。由于二者的界值均超出正常值范围, 并且有一定的特异度和准确率, 因而具有一定的临床意义, 但灵敏度不高, 单独诊断存在一定漏诊率。若联合其他灵敏度较高的指标可提高诊断价值。由于纤维组织增生, 胆汁排泄等受到影响, 使脂溶性维生素K的吸收障碍, 维生素K依赖的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ缺乏, 亦导致PT延长［12］。慢性肝病时只有在凝血因子下降30%～40%, PT才会延长, 与本文结果PT仅在肝纤维化后期即早期肝硬化阶段才出现有意义的延长相符合。在肝纤维化的形成过程中有许多凝血因子以及其他因素的参与, 目前认为PT是肝纤维化形成中有意义的血液标志物［13,14］。

综上所述, PT、PTA与肝纤维化病理分期相关, 对肝纤维化后期即早期肝硬化的诊断具有一定的价值, 可作为无创诊断的指标之一, 但灵敏度较低, 单独应用价值有限。若临床发现PT或PTA的检测值超出正常值范围, 应警惕是否发生早期肝硬化, 此时应联合其他无创指标或无创模型综合判断, 以提高诊断价值。

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Clinical value of prothrombin time in chronic hepatitis B liver fibrosis

WANG Xiao-mei, YAN Ying-chun, LI Lu-ping, et al.Shenyang City Sixth People’s Hospital, Shenyang 110006, China

Objective To evaluate the value of prothrombin time (PT) in chronic hepatitis B (CHB) liver fibrosis.Methods There were 423 chronic hepatitis B patients confirmed by liver biopsy, and collection were made on testing results of PT, prothrombin activity (PTA) and international normalized ratio (INR) in different liver fibrosis stage.ROC curve analysis was used to determine its value in diagnosis of liver fibrosis and early liver cirrhosis.Results PT, PTA and INR are not only associated with inflammation classification but also associated with fibrosis stage.Partial correlation analysis showed that PT, PTA and INR all have correlation with liver fibrosis stage (rp=0.273, -0.273, 0.273, all P＜0.05), and PTA has negative correlation with liver fibrosis stage.S0～S4 five groups had statistically significant difference in PT, PTA and INR by Kruskal-Wallis H test (H=104.2, 104.0, 104.2, P=0.000<0.05).S0～S2 groups had no statistically significant difference in PT, PTA and INR according to pairwise comparison (P>0.05).They were significantly increase or decrease in S3 and S4, and S4 had statistically significant difference compared with S0, S1, S2 and S3 (Z=7.941, 8.309, 7.533, 4.723, P＜0.05).S3 had statistically significant difference compared with S0, S1 and S2 (Z=4.094, 4.596, 3.624, P＜0.05).When PT, PTA industry value were 13.5 and 78.9%, AUROC in diagnosis of early liver cirrhosis (S4) both was 0.820, with sensitivity as 66.3% and 66.3%, specificity as 85.7% and 85.5%, and accuracy rate as 82.0% and 81.8%.Conclusion PT and PTA have a certain clinical value in diagnosis of early liver cirrhosis, but with low sensitivity and they need to incorporate with other noninvasive indexes for comprehensive judgment.

Liver fibrosis; Chronic hepatitis B; Prothrombin time PT

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2017.05.001

2017-01-10］

110006 沈阳市第六人民医院