胃肝样腺癌的临床病理特征及免疫表型

朱秀，吴伟，程国平，孙文勇

（浙江省肿瘤医院，浙江 杭州 310032）

胃肝样腺癌的临床病理特征及免疫表型

朱秀，吴伟，程国平，孙文勇

（浙江省肿瘤医院，浙江 杭州 310032）

目的探讨胃肝样腺癌（HAS）患者的临床病理特征、免疫表型，以提高对该病的诊断水平。方法回顾性分析13例HAS患者的临床表现、病理学特征、免疫组织化学检测结果及相关治疗，并结合文献进行探讨。结果13例HAS镜下肿瘤由肝样分化伴或不伴普通腺癌区组成。肝样分化区似典型肝细胞（HCC）的组织学特点。免疫表型：13例HAS中Gly3、AAT表达均为阳性，10例表达AFP，9例表达Hepa，12例表达CK19，10例表达CDX2。结论HAS是一种少见的特殊类型胃癌，组织学形态及免疫与HCC相似，Gly3、AAT、CDX2、CK19可以结合临床相关检查作为诊断HAS的依据。血清AFP水平可作为评估HAS患者手术效果和随访监测的指标。

胃肝样腺癌；甲胎蛋白；临床病理；治疗

胃肝样腺癌（adenocarcinoma of stomach，HAS）是一种非常少见的恶性肿瘤，其原发于胃，形态学及免疫组织化学特征与肝细胞肝癌相似。由于HAS的发病率较低，国内报道较少，且患者的临床特征及影像学特异性较差，易误诊或漏诊。本研究报道13例HAS患者临床病理特点、免疫表型及相关治疗，以提高对该肿瘤的认识及诊断水平。

1 临床资料

1.1 一般资料 选择浙江省肿瘤医院2006年1月~2016年1月诊断的13例HAS，均为手术病例。13例中男12例，女1例；年龄56～74岁，平均（63± 2）岁。9例主诉胃部不适，3例黑便，1例体检发现AFP升高。其中9例就诊当地医院，胃镜活检均提示为腺癌后就诊本院。12例术前行血清AFP检测，AFP均升高 （47.47~12867.09ng/mL），其中 4例CEA、Ca199也不同程度的升高。术后10例检测AFP，均显著降低，其中4例术后肝脏、脾脏转移时血中AFP升高，超出正常范围。胃镜检查显示3例肿瘤位于贲门部，2例位于胃体小弯侧，2例位于胃窦，6例位于胃体、胃窦。肿瘤最大径4～12cm。

1.2 病理学检查 13例术后根治标本均确诊为胃肝样腺癌。在光镜下，3例HAS由肝样分化区域和普通腺癌区域组成，两者存在移行（图1）。10例全部由肝样分化区组成，部分患者分化差，部分区伴大片坏死。普通腺癌区域中肿瘤细胞排列成腺管状，细胞呈多边形、核大、核仁明显。肝样分化区域中肿瘤细胞排列成巢状或梁状，细胞质丰富，核大深染，可见巨核和异形核，核仁明显，核分裂常见，间质内血窦丰富（图2）。免疫组化检测显示，13例HAS肝样分化区Gly3、AAT表达均为阳性，10例表达AFP，9例表达Hepa，12例表达CK19、10例表达CDX2，但是其中3例存在普通腺癌区域，1例Gly3强阳性（图3），另外2例Gly3表达较弱（图4），CDX2在腺癌分化区强阳性，肝样分化区弱阳性（图5）。

1.3 治疗 13例均行胃癌根治术，1例术前发现肝脏肿块，行SOX方案（奥沙利铂+替吉奥）化疗及肝脏介入治疗后行根治手术及部分肝脏、胆囊切除。7例术后接受SOX方案（奥沙利铂+替吉奥）化疗，其中2例在SOX方案化疗过程中出现疾病进展接受希罗达+SOX方案化疗。4例术后不同时期发生肝、脾脏转移，其中1例行肝脏转移灶射频消融治疗。

1.4 结果 本组均行胃癌根治术治疗，术后7例辅助化疗。13例随访3～24个月，其中3例失访，9例死亡，1例随访15个月目前存活。

图1 普通腺癌与肝样腺癌移行区域，普通腺癌区域内肿瘤细胞排列成腺管状。（HE×40）

图2 肝样分化区，肿瘤细胞排列成巢状、细胞胞质丰富，核大深染，间质血窦丰富。（HE×40）

图3 普通腺癌分化区Gly3呈强阳性表达（EnVision×40）

图4 普通腺癌分化区Gly3呈弱表达，肝样分化区 Gly3呈强阳性表达。（EnVision×40）

图5 普通腺癌分化区Gly3呈强表达，肝样分化区Gly3呈弱阳性表达。（EnVision×40）

2 讨论

肝样腺癌是一种具有肝细胞癌分化特征的特殊类型癌，其肿瘤细胞排列成实性巢团状或小梁状，可发生于胃、食管、胰腺、结肠、胆囊等部位，但以原发于胃最常见。1970年Bourreille等[1]首次报道产生AFP并伴肝转移的胃腺癌，随后Ishikura等[2]报道7例产生AFP的胃腺癌，并将其命名为肝样腺癌。但HAS的发生率较低，占所有腺癌的0.17%～0.36%[3]。胃和肝组织学均起源于胚胎早期的前肠，因此，一些原发性胃癌由于组织分化异常，可向肝细胞分化，这些细胞除表现胃癌特征外，还可产生大量的AFP。目前，HAS的诊断标准为，无论患者血清中AFP水平是否升高，当其病理形态学中出现肝细胞癌样分化的胃癌，均可诊断为HAS[4]。本组13例组织学形态均符合HAS诊断标准，且免疫组化检测显示13例肿瘤均存在不同程度的Gly3表达，10例肿瘤均存在不同程度的AFP表达，且血清中AFP均不同程度地升高。

HAS多见于老年患者，中位年龄63岁。男性多于女性，男女比例为2.3：1。本组平均年龄（63±2）岁，与报道基本吻合，但男女比例达到12∶1。13例术前血清AFP均不同程度升高，同时观察同期胃管状腺癌、印戒细胞癌肝转移的患者血清中AFP水平均在正常范围，提示血清AFP升高在排除原发肝细胞癌后，需考虑为胃肝样腺癌。大部分HAS组织中可见普通腺癌区和肝样分化区两种成分，二者之间可见移行。肝样分化区相似于HCC的组织学特点，癌细胞呈实性巢状、小梁状、腺管样排列，间质富于血窦。癌细胞体积大、多角形，胞质丰富、嗜酸或透明，有些胞质内可见胆色素样物质，有些胞质内或外可见嗜伊红玻璃样小体。此外，还可见散在异形核或多核瘤巨细胞。超微结构显示，肝样分化区的肿瘤细胞具有许多HCC特征，如胞质内胆向心性环层小体、糖原颗粒及癌细胞的毛细胆管[5]。这些球形小体可能为光镜下所见的嗜酸性小体，含AFP物质。HAS在组织形态上与肝细胞肝癌也十分相似，同时具有分泌AFP的功能，还富含多种血清蛋白，如AAT、ACT及白蛋白等，因此在免疫组化中这些标记经常表达阳性。HAS患者的预后非常差，其肝脏转移率为19.4%，淋巴结转移率为54.8%，术后中位存活时间仅为6个月，术后3年生存率仅22.6%[6]。本组13例中有3例发生肝转移，1例发生脾脏转移，因此早期诊断具有重要意义。

免疫表型对HAS的诊断及鉴别诊断帮助很大。Su等[5]总结53篇文献，肝样腺癌阳性表达标志物有Gly3（100%）、AFP（91.6%）、Hepa（38.1%）、CEA（78.7%）、CK18（100%）、CK19（100%）、CK20（28.6%）、CK7（15.4%）、AAT（91%）、CD10（62.5%）。原发肝细胞性肝癌阳性表达标记物AFP（8.2%~ 37%）、Gly3（84%）、Hepa（73%~93%）、CK19（8.2%~ 15%），普通胃腺癌阳性表达标记物AFP（0~0.8%）、Gly3（3.4%）、Hepa（4%~47%）、CK19（83.6%~ 89.7%）。以上三类肿瘤Gly3与AFP特异性较高。另外，CHENG等[7]发现CDX2的表达在HAS的诊断中也有重要的参考价值。HAS的组织学发生与肠道表型密切相关，在一定程度上与CDX2的表达有关，肝样分化区CDX2的表达会降低。本研究普通腺癌与肝样分化区域表达同上述研究。Kumashiro等[8]报道认为肝样腺癌的侵袭性生物学行为与CDX2的低表达相关，但是本研究病例较少，仍需要大量的病例证实两者的关系。因此，本研究认为Gly3、AFP、CK19、CDX2等可以区分原发或继发性质，上述4种标志物在HAS中常呈现不同程度的阳性表达，而原发性肝细胞癌常不表达CK19和CDX2，普通型腺癌则Gly3、AFP阴性。

AFP由胎儿肝脏卵黄囊细胞及胚胎期胃肠道细胞产生，成人中AFP升高可见于肝细胞肝癌、生殖细胞肿瘤及非肿瘤性肝脏疾病等。文献报道1.3%～15%的胃癌可产生AFP，而HAS占了大部分[9]。本组12例血清AFP水平升高，最高达12867.09ng/mL，患者行根治手术后AFP均下降，其中9例显著下降，但是当患者出现肝转移和脾脏转移时AFP水平升高，同文献[10]报道一致。因此，HAS血清AFP水平可作为评估手术效果和随访监测的指标。

一般情况下，HAS治疗方式与普通胃腺癌相似，但是HAS治疗效果差。相关的研究[11]认为与HAS缺乏对氟尿嘧啶应答的胸苷磷酸化酶，过度分泌降解氟尿嘧啶的二氢嘧啶脱氢酶，导致HAS对氟尿嘧啶类化疗药物治疗反应差有关。虽然目前没有明确的治疗HAS的方案，但是相关研究[12]显示顺铂+表阿霉素或伊立替康联合丝裂霉素C可以有效缓解HAS的进展。本组4例行奥沙利铂+替吉奥治疗，疾病进展，与文献报道有出入。因此，有效的化疗方案还需要大量的病例来证实。最近Yukihiro等[13]研究显示Glypican-3在肝细胞肝癌中表达水平可以用来评估患者的预后，也许在不久的将来可以作为肝样腺癌的靶向治疗靶点。另外，本研究发现，虽然发生肝转移、脾脏转移，但是给予相应转移灶的治疗，患者的生存期也可以相应延长。本组1例肝脏转移行介入消融治疗后目前随访15个月，患者一般情况尚可。因此对HAS的治疗以积极切除原发病灶为主，并尽可能切除转移灶及周围淋巴结。

总之，HAS的临床症状及大体形态缺乏特异性，病理肿瘤分化差，HE缺乏独特的病理学特点，易误诊或漏诊。临床发现胃癌伴AFP升高时，需考虑为胃肝样腺癌。作者建议将血清AFP检测作为胃癌的常规筛查项目，提高HAS的诊断率。

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