药物难治性癫的独立危险因素分析

李进军，郑荣远，徐惠琴，陈伟良

（1.中国人民武装警察部队浙江省总队嘉兴医院，浙江 嘉兴 314000；2.温州医科大学附属第一医院，浙江温州325000）

李进军1，郑荣远2，徐惠琴2，陈伟良1

（1.中国人民武装警察部队浙江省总队嘉兴医院，浙江 嘉兴 314000；2.温州医科大学附属第一医院，浙江温州325000）

目的探讨药物难治性癫 （DRE）的危险因素，为早期识别和干预DRE提供依据。方法回顾性分析190例DRE患者（DRE组）及195例药物控制有效性癫 患者（DEE组），分别记录两组早期临床特点及影像学特点，采用单因素及多因素Logistic回归分析探讨易发展为DRE的独立危险因素。结果伴海马硬化 （OR= 2.041，95%CI：1.004～3.898，P＜0.05）、治疗后脑电图 样波（OR=3.466，95%CI：2.021～5.942，P＜0.01）、初始治疗前发作＞10次（OR=7.716，95%CI：4.039～14.744，P＜0.01）这3个因素是容易导致DRE的独立危险因素。结论伴海马硬化、治疗后脑电图 样波、初次治疗前发作＞10次者容易发展为DRE，应积极采取相关措施早期干预。

难治性癫 ；药物难治性癫 ；危险因素；独立危险因素

1 资料与方法

1.2 方法 入选病例分别按性别、首发年龄、发作类型、病程、治疗前发作次数、发作持续状态、家族史、热性惊厥史、围产期异常、既往脑损伤史、精神异常、智能发育迟滞、MRI异常、癫病因、治疗后异常样放电、初次治疗效果进行系统回顾。MRI使用型号为GE公司1.5T、3.0T超导型MRI，SUN计算机工作站系统软件。MRI检查序列包括T1WI、T2WI和冠状位扫描；所有患者均进行了颅脑MRI检查，对可疑结节性硬化患者均进行CT检查。其中脑影像学异常指现有文献报道的与癫日发病高度相关的CT、MRI异常表现，具体分类如下：（1）海马硬化；（2）脑发育异常（包括灰质异位，脑裂畸形，脑回发育不良，结节性硬化，胼胝体发育不良等）；（3）肿瘤；（4）软化灶（包括神经系统外伤、感染、卒中及手术所致）；（5）脑血管畸形（海绵状血管瘤，动静脉畸形）。

1.3 统计学处理 应用统计学软件SPSS 19.0对数据进行分析。研究对象人口学特征进行描述性分析；正态分布计量资料采用t检验，偏态分布计量资料比较用Mann-Whitney U检验。计数资料根据理论频数选择χ2检验或Fisher精确概率法。首先对所有自变量进行单因素分析，再进行多因素非条件Logistic回归分析。假设检验采用双侧检验，检验水平设置为0.05。

2 结果

2.1 单因素相关分析 初次治疗前发作次数＞10次、首发年龄、病程、精神异常、脑发育异常、智能发育迟滞、MRI异常、初次治疗效果不良、伴海马硬化、治疗后脑电图日样波这10项因素在DRE组和DEE组之间差异有统计学意义（P＜0.05），详见表1。

2.2 多因素分析 根据单因素分析结果，将DRE组的10个危险因素做多因素分析指标及量化标准，采用逐步引入法，将单因素分析中有显著意义的自变量按其作用大小依次引入多因素Logistic回归方程。结果显示，伴海马硬化（OR=2.041，95%CI 1.004～3.898，P＜0.05）、治疗后脑电图日样波（OR= 3.466，95%CI 2.021～5.942，P＜0.01），初次治疗前发作＞10次（OR=7.716，95%CI 4.039～14.744，P＜0.01）是导致DRE的独立危险因素，详见表2。

表1 DRE相关危险因素单因素分析

表2 DRE危险因素的非条件Logistic回归分析

3 讨论

DRE的定义标准至今尚不统一，本研究参考2010年ILAE制定的最新诊断标准[2]，且将DRE及DEE的观察期限都规定为2年以上，平均随访时间为5年。

关于DRE的危险因素已有诸多报道。1995年Alving[4]首先提出有些因素可以预测DRE的产生，这些因素包括短期治疗效果差、发生癫日持续状态、初期发作频率高、伴有症状性病因，同时伴有这四种因素的患者最终几乎都发展成了DRE[3]。Berg等[4]研究显示，治疗前的发作频率、癫日持续状态及局灶性脑电图慢波改变是DRE的危险因素；Hui等[5]认为潜在的病因是患者是否发展成为DRE的重要因素，颞叶内侧硬化和精神发育迟滞的存在更有可能使患者最终发展成为DRE。综合上述研究及国内外其他研究[6-10]显示，患者的首发年龄、潜在的症状性病因、治疗早期发作频率高、初次治疗效果不良、多种发作类型、病程中发作类型改变、出现癫日持续状态、伴智能障碍及精神异常、家族史、围产期危险因素史、热性惊厥史、既往脑损伤史、治疗后EEG改变等都可能与DRE有关。本研究结合既往文献报道，列出15项DRE的危险因素进行单因素和多因素分析，最终发现，伴海马硬化、治疗后脑电图仍有癫日样波改变、治疗前发作次数＞10次这3个因素是引起DRE的独立危险因素。

神经影像学检查在查明癫日病因、评估预后方面有不可替代的价值。有报道影像学检查发现有癫日者脑器质性改变发作缓解率仅为10.3%，而影像学阴性者发作缓解率达49.6%[11]；影像检查中发现有器质性病理灶者，单纯AEDs治疗难以控制其发作，最终趋于难治[12]。本研究发现，影像学异常者在DRE中所占的比例 （42.1%）明显高于DEE组（32.3%），两组间差异有统计学意义（P＜0.05）。本研究中，伴海马硬化为导致DRE的独立危险因素，临床上伴海马硬化的颞叶癫日手术效果已经获得广泛认可，因此，对伴海马硬化的癫日患者，可采取积极的手术治疗。

EEG是通过检测脑细胞电生理功能评价脑功能的重要手段，对癫日的诊断、分型、鉴别诊断、治疗及有关的研究等方面均有十分重要的意义。文献报道[13]，治疗后脑电图改变在评估癫日预后方面有一定价值：经药物治疗临床发作停止且脑电图癫日波消失者预后较好，久治不愈且脑电图癫日波发生变异者预后不良，局灶性放电不扩散者较癫日波扩散致邻近脑区者预后较好。Malik等[8]研究显示，治疗后脑电图有癫日波样异常是癫日控制不佳的预测因素，对于颞叶癫日患者，脑电图显示每小时少于1个棘波与预后良好有关。本研究显示，治疗后脑电图有癫日样波者提示预后不佳，是DRE的独立危险因素，与上述文献描述一致。

有研究证明，DRE的形成与长期的癫日发作有明显因果关系。在难治病例中，初次治疗前发作次数＞20次的患者较药物治疗有效组中比例更高[14]；Hitiris等[15]报道，初次治疗前发作＞10次是DRE的预测因素，其他儿童癫日的研究也提示治疗前大量发作是预后差的指标。癫日治疗前的高发作频率和后期的难治之间的相关性，可用点燃现象试验解释[16]：在动物抽搐阈值之下的原发电活动刺激若越来越频繁，最终将导致抽搐发作。本研究结果提示，初次治疗前发作次数＞10次为DRE的独立危险因素，与文献报告相符。因此对初次治疗前发作次数较多的患者应该引起重视。

癫日患者是否难治受到多种因素的影响，各研究结果之间的差异与所选样本的特点、DRE的界定、随访观察的时间等多方面均有关。本研究结合患者影像资料探索DRE的危险因素，显示初次治疗前发作次数＞10次、伴海马硬化、治疗后脑电图仍有癫日波样异常者易发展为DRE。因此，对于早期癫日患者合并多种危险因素者，应积极采取相应措施干预。

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