睡眠呼吸暂停低通气综合征患者血清HGF、MPO水平变化及意义

谈艺，罗义，许海燕，杨婧

(首都医科大学附属北京潞河医院，北京 110112)

睡眠呼吸暂停低通气综合征患者血清HGF、MPO水平变化及意义

谈艺，罗义，许海燕，杨婧

(首都医科大学附属北京潞河医院，北京 110112)

目的探讨睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)患者血清肝细胞生长因子(HGF)、髓过氧化物酶(MPO)水平变化及其临床意义。方法选择103例OSAHS患者为观察组，52例体检健康的志愿者为对照组。采用ELISA法检测两组血清HGF、MPO水平；采用多导睡眠监测仪检测观察组夜间最低血氧饱和度(LSaO2)和睡眠呼吸暂停低通气指数(AHI)，根据AHI评价病情，比较观察组不同病情患者血清HGF、MPO水平；采用ELISA法检测观察组血清TNF-α、IL-8和IL-6，采用CT扫描测算观察组气管壁厚度比(T/D)，分析观察组LSaO2、AHI、T/D及血清IL-6、IL-8、TNF-α水平与血清HGF、MPO水平的关系。结果观察组、对照组血清HGF水平分别为(632.41±102.64)、(462.63±79.21)pg/mL，MPO水平分别为(19.35±4.23)、(8.12±2.16)ng/mg，两组比较P均<0.05。观察组按AHI评价病情为重度22例、中度38例、轻度43例。观察组轻、中、重度患者血清HGF水平分别为(502.81±86.26)、(630.52±99.53)、(725.18±115.26)pg/mL，MPO水平分别为(10.56±2.97)、(19.02±4.06)、(25.62±5.19)ng/mg；观察组重度患者血清HGF、MPO水平均高于中度及轻度患者，中度患者高于轻度患者(P均<0.05)。观察组LSaO2为(80.05±4.73)%，AHI为25.32±5.19，T/D为0.29±0.18，血清TNF-α为(8.01±2.15)μg/L，IL-8为(2.31±0.65)μg/L，IL-6为(1.86±0.57)μg/L。观察组血清HGF、MPO水平与LSaO2均呈负相关(r分别为-0.693、-0.721，P均<0.05)，与AHI(r分别为0.702、0.733，P均<0.05)及血清TNF-α(r分别为0.715、0.708，P均<0.05)、IL-8(r分别为0.698、0.714，P均<0.05)、IL-6(r分别为0.719、0.726，P均<0.05)均呈正相关，与T/D均无关(P均>0.05)。结论OSAHS患者血清HGF、MPO水平均升高；血清HGF、MPO检测有助于判断OSAHS患者的病情。

睡眠呼吸暂停低通气综合征；肝细胞生长因子；髓过氧化物酶

睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)的病死率超过10%，全世界范围内每天约有3 000例死于OSAHS[1,2]。OSAHS的临床诊断标准比较复杂[3]，目前临床上尚无简单有效的可用于OSAHS诊断和患者病情判断的血清学标志物[4,5]。肝细胞生长因子(HGF)是由间质细胞分泌的肝素结合糖蛋白，反映血管内皮功能状态[6,7]。髓过氧化物酶(MPO)是由活化的中性粒细胞分泌的血色素蛋白，与心血管疾病的发生有关，并可用于其病情判断[8]。本研究观察了OSAHS患者血清HGF、MPO水平变化，并探讨其与患者病情的关系。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2015年11月～2016年12月我院耳鼻喉科收治的OSAHS患者103例为观察组，患者均存在夜间鼾声大和白天精神差等症状，且均经多导睡眠监测仪确诊。纳入标准：①年龄>20岁；②临床资料完整，患者依从性高。排除标准：①合并多种急慢性炎症反应；②合并心、肝、肾等重大脏器病变；③合并血液系统、消化系统等疾病；④入组前1个月服用阿司匹林或环氧化酶-2抑制剂；⑤同时参加其他的研究项目。其中男75例，女28例；年龄32～68(47.62±3.27)岁；BMI 19.83～24.08(22.07±1.52)kg/m2；病程1～3(2.05±0.75)a。另选同期于我院进行体检的健康志愿者52例为对照组，男38例，女14例；年龄30～68(47.43±3.15)岁；BMI 19.71～24.02(22.01±1.45)kg/m2。两组性别、年龄、BMI均具有可比性。本研究获得我院医学伦理委员会批准，患者及家属均签署知情同意书。

1.2 血清HGF、MPO检测 采用ELISA法。抽取两组受试者空腹肘静脉血4 mL，置于未涂有肝素钠的采血管中，室温静置20 min，3 500 r/min离心10 min，离心半径3 cm，分离上清液即得血清，置于-80 ℃冰箱中备用待测。采用ELISA法检测血清HGF、MPO，试剂盒购自武汉博士德生物工程有限公司，严格按照说明书进行操作。

1.3 观察组睡眠呼吸暂停低通气指数(AHI)测算 观察组采用美国伟康国际公司生产的Alice 4多导睡眠监测仪，从晚上22时开始，检查时间不低于8 h，于次日清晨7时拆除仪器，记录AHI。在进行检查前2 d内，禁止服用镇静药物、浓茶、酒等。根据AHI评价病情：AHI>30为重度， 15～29为中度，5～14为轻度。比较观察组不同病情患者血清HGF、MPO水平。

1.4 观察组夜间最低血氧饱和度(LSaO2)、气管壁厚度比(T/D)及血清IL-6、IL-8、TNF-α水平检测 ①LSaO2测算：参照1.3的方法采用美国伟康国际公司生产的Alice 4多导睡眠监测仪记录观察组LSaO2。②T/D：观察组进行CT扫描，扫描范围从肺尖至肺底(层厚为1.25 mm，层距为10 mm)，在气管隆突上选择四个位置，能够清晰地显示支气管横截面的支气管，并分别测量其外径(D)和内径(L)，计算气管壁厚度(T)=(D-L)/2，T/D=(D-L)/2D。③血清IL-6、IL-8、TNF-α水平：参照1.2的方法检测观察组血清IL-6、IL-8、TNF-α水平。分析观察组LSaO2、AHI、T/D及血清IL-6、IL-8、TNF-α水平与血清HGF、MPO水平的关系。

2 结果

2.1 两组血清HGF、MPO水平比较 观察组、对照组血清HGF水平分别为(632.41±102.64)、(462.63±79.21)pg/mL，MPO水平分别为(19.35±4.23)、(8.12±2.16)ng/mg，两组比较P均<0.05。

2.2 观察组不同病情患者血清HGF、MPO水平比较 观察组根据AHI评价病情为重度22例，中度38例，轻度43例。观察组轻、中、重度患者血清HGF水平分别为(502.81±86.26)、(630.52±99.53)、(725.18±115.26)pg/mL，MPO水平分别为(10.56±2.97)、(19.02±4.06)、(25.62±5.19)ng/mg；观察组重度患者血清HGF、MPO水平均高于中度及轻度患者，中度患者均高于轻度患者(P均<0.05)。

2.3 观察组血清HGF、MPO水平与LSaO2、AHI、T/D及血清TNF-α、IL-8、IL-6的关系 观察组LSaO2为(80.05±4.73)%，AHI为25.32±5.19，T/D为0.29±0.18，血清TNF-α为(8.01±2.15)μg/L，IL-8为(2.31±0.65)μg/L，IL-6为(1.86±0.57)μg/L。观察组血清HGF、MPO水平与LSaO2均呈负相关(r分别为-0.693、-0.721，P均<0.05)，与AHI(r分别为0.702、0.733，P均<0.05)及血清TNF-α(r分别为0.715、0.708，P均<0.05)、IL-8(r分别为0.698、0.714，P均<0.05)、IL-6(r分别为0.719、0.726，P均<0.05)水平均呈正相关，与T/D均无关(P均>0.05)。

3 讨论

OSAHS导致的气道炎症是目前研究热点之一[9]。OSAHS的临床症状与心血管疾病的早期症状相似，给临床诊断造成困难[1]。OSAHS患者合并发生心血管疾病的重要机制为气道在睡眠过程中长期处于塌陷状态，并且容易出现呼吸暂停和过度氧化应激反应，同时出现白天精神不佳，甚至导致心脏和肾脏等多脏器损伤[10,11]。血管内皮损伤在OSAHS患者合并心血管疾病的发生过程中发挥重要作用，内皮细胞一旦损伤，使得内膜下堆积大量的异常脂质，诱发冠心病和中风等疾病。其发生机制可能为夜间长期缺氧导致体内氧化应激状态被激活，大量的活性氧上调血管内皮细胞黏附因子的亲和力，从而损伤内皮细胞[6,12]。

HGF具有多种生物活性，主要由间质细胞分泌，由728个氨基酸组成，是由α链和β链组成的异二聚体[13]。HGF最初是从血小板分离到的，在皮肤、脾、肺、肾等脏器均有表达，参与心脏的病理过程，可能是治疗心脏疾病的潜在靶点[14]。MPO是体内常见的过氧化物酶，参与心脑血管疾病的炎症反应。机体在病理状态下，MPO诱发过度的氧化应激反应，致使血管发生炎症反应，进而导致局部或全身炎症反应，从而发生心血管疾病[1]。外周血中MPO水平能够有效反映机体炎症因子水平，还可以准确预测心血管疾病的不同阶段，并且血清MPO水平升高早于其他指标变化[15]。血清HGF和MPO水平与炎症反应均密切相关。TNF-α具有多种生物活性，抑制肿瘤细胞增殖的同时，还可以介导其他炎症因子的产生；IL-6是OSAHS患者的前炎性因子，与睡眠呼吸参数密切联系；IL-8作为趋化因子家族成员之一，可激活炎症反应过程中的中性粒细胞，形成氧化代谢产物，导致神经组织的炎症反应[16]。

本研究结果显示，观察组血清HGF、MPO均明显高于对照组，说明OSAHS患者血清HGF、MPO水平升高。重度OSAHS患者血清HGF、MPO水平高于中度OSAHS患者，中度OSAHS患者高于轻度OSAHS患者，说明检测血清HGF、MPO有助于判断OSAHS患者病情。观察组血清HGF、MPO水平均与LSaO2呈负相关，与AHI及血清TNF-α、IL-8、IL-6水平均呈正相关，进一步提示血清HGF、MPO是反映OSAHS患者病情变化的血清标志物。OSAHS患者体内存在炎症及氧化应激反应，可诱发血管内皮损伤。心血管疾病患者的内皮功能损伤后，激活肾素-血管紧张素系统，导致血管中HGF水平下降，其他远端气管HGF水平代偿性增加；另外高血压患者体内的氧化低密度脂蛋白诱导大量炎症因子产生，从而刺激骨髓祖细胞和单核细胞HGF表达，血清HGF水平严重影响高血压患者内皮功能不全，从而反映内皮细胞的损伤程度[17,18]。HGF作为公认的抗纤维因子，可促进肺部成肌纤维细胞凋亡，在一定程度上抑制心肌加厚过程中胶原量的增加，HGF与受体c-Met特异性结合后，激活相关信号通路后促使血管内皮细胞增殖，从而促进心血管生成，同时上调促血管因子[13,14]。HGF不仅具有促进内皮细胞增殖和抑制凋亡的作用，而且能够下调血管内皮素及黏附因子表达，提高NO分泌，加速损伤内皮细胞的修复速度，从而发挥保护内皮细胞的作用[19]。MPO通过吞噬细胞中氯离子和过氧化氢下形成HOCl，通过产生氧自由基杀伤微生物，并且释放到细胞外，同时影响氧化应激和炎症反应而参与心脑血管疾病[6]。本研究结果显示，OSAHS患者血清HGF和MPO水平与T/D无关，这可能是样本选择偏倚或样本量过少造成的，今后需要扩大样本量深入研究。

综上所述，OSAHS患者血清HGF、MPO水平均升高；血清HGF、MPO检测有助于判断OSAHS患者的病情。

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北京市自然科学基金面上项目(7172089)。

罗义(E-mail: luoyi1968@126.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.44.024

R766.04

B

1002-266X(2017)44-0075-03

2017-09-18)