如何应对肺癌的EGFR-TKI 耐药

本刊记者/肖小丹

肺癌是危害人类健康最严重的恶性肿瘤之一。目前我国肺癌发病率和死亡率逐年递增，其发病率每年增长26.9%，死亡率也非常高，预计到2015 年肺癌病人可达100 万。肺癌的预后不如乳腺癌、卵巢癌肿瘤，治疗过程是一场旷日持久战，其间一定会产生耐药性。耐药性的处理直接关系生存期的长短，如何及时发现肺癌的耐药性？产生耐药后该如何处理？记者针对此类问题采访了北京大学人民医院呼吸内科副主任医师穆新林。

耐药是必然的，不能仅依症状判断

穆新林医师表示，肺癌的主要临床表现有咳嗽、痰中带血、胸痛和气短，10%的肺癌以胸闷和气急为首发症状。常规诊断途径有影像学检查（X 线胸片、CT、PET-CT 等），痰找癌细胞、肿瘤标记物、内窥镜检查和穿刺检查。当出现以下症状之一时：不明原因的咳嗽4 周以上、不明原因的咯血、杵状指等可疑副癌综合征、慢性阻塞性肺疾病、年龄超过40 岁且有常年吸烟史、胸部影像学发现肺部结节或肿块，患者应及时排查肺癌，以免贻误肺癌的最佳治疗时机。漫长的治疗中，由于耐药的处理关乎患者生存期的长短，因而肺癌耐药性值得重点关注。

穆新林医师直言，肺癌的药物治疗过程中，耐药不可避免，只是时间长短不同。在肺癌治疗过程中，目前疗效判断仍然是依据肿瘤大小变化，其他指标也有助于辅助判断治疗疗效，如： 患者的症状、肿瘤标志物的变化等。这些指标的变化甚至要早于肿瘤大小的改变。肿瘤增大或出现新发病灶是肺癌耐药的直接指标，但发生耐药时，病人早期不一定有症状。临床中，医生不能仅根据患者的症状判断肿瘤是否耐药，因为疾病快速进展时，可能会有明显症状。但肺周围病变增大、新发病变时，患者症状轻微或无症状，但耐药已经发生，肿瘤已经进展。所以是否产生耐药主要依据肿瘤大小去判断，比如肿瘤最大直径由原来1 厘米变成1.2 厘米了，证明此病人的肿瘤已开始进展，严格来讲，代表这种治疗对病人已经无效。有时血清肺癌标志物（如CEA、CYFRA21-1、NSE、proGRP 等）会先于肿瘤大小变化，在肿瘤增大前，肿瘤标志物已经开始升高，这种情况提示肿瘤可能已经部分耐药，并会进展。因此，在肺癌药物治疗的过程中尽可能同时监测血清肺癌标志物和肿瘤大小的变化，以判断药物的疗效。

正确应对耐药性

分子靶向治疗已经成为肺癌治疗重要手段，其中EGFR-TKI 是肺癌靶向药物治疗中应用最早且最重要的药物，“EGFR”是表皮生长因子受体的缩写，“TKI”即酪氨酸激酶抑制剂。穆新林医师介绍了目前我国能获得的几种EGFRTKI，包括第一代的吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼，还有刚在我国上市的第二代EGFR-TKI 阿法替尼，以及第三代药物奥希替尼。服用第一代和第二代EGFR-TKI 多在10 个月左右会发生耐药。在奥希替尼上市前，对于快速进展的肺癌需要换用化疗，缓慢进展的患者可以在密切观察下继续服用药物，或中间会穿插化疗。随着第三代EGFR-TKI的上市，第一、二代EGFR-TKI 耐药的患者有了新的治疗选择。穆新林医师说，早期的EGFR-TKI 耐药的一个重要原因是EGFR 发生了新的突变，即T790M 突变，而这种突变的患者用奥希替尼治疗有较好的疗效。肿瘤进展后，医生会通过抽血或获取肿瘤组织重新进行EGFR基因突变检测，如果检测到T790M 突变，即可换用第三代EGFR-TKI 奥希替尼治疗。奥希替尼有效率可达70%，可以大幅度延缓疾病再次进展的时间，而且它比现用的第一、二代EGFR-TKI 药物的副作用小。当T790M 突变呈阴性时，则需和主治医生沟通进一步治疗方案，包括化疗、或针对其他新发靶点的治疗，如针对C-MET 扩增，可以采取C-MET抑制剂治疗。

穆新林医师强调，非小细胞肺癌，尤其是非鳞癌患者在靶向药物治疗前都应该做肺癌驱动基因的检测，其中就包括了EGFR，以及其他的基因如ALK、ROS1、C-MET、BRAF 等，如果存在敏感突变，可以首选靶向药物治疗。而对于治疗耐药的患者，更应该配合医生尽早地做基因检测，明确自己的基因突变状态，以便医生及时调整用药。

肺癌需要综合

穆新林医师说，目前肺癌药物治疗过程中不可避免会出现肿瘤耐药的情况，这就需要患者接受多种治疗方法的综合诊疗。如抗血管生成治疗、免疫治疗、化疗、姑息性放疗，甚至肿瘤消融治疗等。靶向治疗的副作用相对较小，但在出现肿瘤耐药并进展后，如果患者有条件，不应放弃其他治疗的机会。患者生存期的延长最终得益于肺癌的综合治疗。