原发性肝癌的综合治疗研究进展

相迪，戴建国

(1南京中医药大学第一临床医学院，南京210023；2南京中医药大学医学与生命科学学院)

原发性肝癌的综合治疗研究进展

相迪1，戴建国2

(1南京中医药大学第一临床医学院，南京210023；2南京中医药大学医学与生命科学学院)

原发性肝癌(PCL)是指发生于肝细胞或肝内胆管细胞的恶性肿瘤，具发病年龄轻、恶性程度高、起病隐匿、进展快等特点。近年来，PCL的手术治疗、化学治疗、放射治疗、靶向治疗、免疫治疗及介入治疗等多元化治疗取得了较大进展，本研究对其综述如下。

原发性肝癌；多元化治疗；手术治疗；化学治疗；放射治疗；靶向治疗

原发性肝癌(PCL)是指发生于肝细胞或肝内胆管细胞的恶性肿瘤，具发病年龄轻、恶性程度高、起病隐匿、进展快等特点，在我国PCL发病率和病死率分别占恶性肿瘤第三位和第二位。近年来随着研究的深入，PCL的手术治疗、化学治疗、放射治疗、靶向治疗、免疫治疗和介入治疗等多方面均取得了较大进展。本文就PCL的治疗研究进展作一综述。

1 手术治疗

对于PCL患者，手术治疗通常是患者获得长期生存的最主要途径。主要包括肝切除和肝移植术。

1.1 肝切除术 肝切除术是目前治疗PCL的最佳疗法，可最大限度的切除病灶。相对于传统的开腹手术，腹腔镜肝切除术具有手术野清晰、切除精准、微创等优势。Akyuz等[1]对123例行腹腔镜肝切除术患者的临床资料行Kaplan-Meier分析和总生存计算，认为效果确切且较为安全。Toyoda等[2]分析了431例行肝切除术患者的临床资料，以年龄、血清ALT及AST水平及确诊PCL时血小板计数等计算FIB-4指数，结果显示，FIB-4>3.25者五年复发率高于生存率低于FIB-4≤3.25者。Goh等[3]对178例行腹腔镜肝切除术患者的临床资料，结果显示肿瘤体积、微血管侵犯、肝硬化等是影响预后的独立因素，其中肿瘤体积是影响T2期而非T1期预后的重要因素，提示目前通用的TNM分期系统需加以商榷。

1.2 肝移植术 肝移植术能够改变肿瘤的生长环境，为根治性切除散在分布的肿瘤病灶提供了极大的可能，可弥补肝切除术不能完全清除病灶的局限性。Mehta等[4]认为Milan标准是判断肝移植术疗效的金标准，但诸多临床证据显示，肿瘤负荷亦是影响肝移植术后复发的因素之一。肿瘤体积、数量，血清AFP水平及等与患者预后有关。Lee等[5]采用多变量Cox比例风险模型分析了566例行肝移植术患者的临床资料，其认为对于不符合传统Milan标准但MoRAL评分(主要通过血清的维生素K缺乏及AFP诱导的蛋白水平进行精准预测)≤314.8且无肝外转移者可行肝移植术。Yao等[6]认为传统的Milan标准在临床已表现出局限性，亟需更加完备的分期标准指导临床。

2 化学治疗

由于多数PCL患者确诊时已错过手术治疗的时期，目前临床[7]以经导管肝动脉化疗栓塞(TACE)为主的化学疗法是非手术治疗PCL的首选方法。

Kirstein等分析606例行TACE的PCL患者的临床资料，发现59.8%的患者处于PCL中期，且大多数患者术后接受后续治疗，术后生存时间7～162个月。其认为TACE通常是作为其他疗法的桥接疗法，术后长期存活率取决于腹水、胆碱酯酶、C-反应蛋白、AFP、肿瘤体积、肿瘤基线及后续治疗等因素。指出，目前采用碘油乳剂的TACE(碘油TACE)已广泛用于PCL的治疗，Lencioni等[8]分析了10 108例采用行碘油TACE治疗的PCL患者的临床疗效，客观有效率为52.5%，第1、2、3、5年总生存率分别为70.3%、51.8%、40.4%和32.4%，总病死率为0.6%，最常见的死亡原因与急性肝功能不全有关。其认为碘油TACE是中晚期PCL患者较好的治疗方法。但Lym等[9]认为，碘油TACE很难在肿瘤部位保持药物的高浓度。以磺胺二甲嘧啶为基础的pH敏感的嵌段共聚物PCL-PEG-SM是TACE新兴的替代载体；其黏性较低，可经微导管注入，通过溶胶-凝胶转变，药物控释能力较好，能够保留药物的生物活性，抑制癌细胞增殖，在TACE治疗中具有巨大潜力。

3 放射治疗

放射治疗是中晚期无法行手术治疗PCL患者的常用治疗方法，主要包括三维适形放疗(3D-CRT)、调强放疗(IMRT)、螺旋断层放疗(HT)、立体定向放疗(SRT)等。放射治疗通过损伤DNA造成细胞死亡而发挥疗效，而肝癌细胞具有较强的辐射损伤修复能力，故放射增敏剂对治疗很有帮助[10]。小分子化合物NU7441为治疗PCL较好的放疗增敏剂，通过干扰DNA修复及细胞周期而抑制肝癌细胞生长发挥放射增敏作用。Zhao等[11]对16例无法行手术治疗的PCL患者进行3D-CRT、IMRT和HT等三种疗法的对比试验，发现HT在肝保护方面具有明显优势。SRT具有精确的目标识别、可重复的体位固定以及评估运动器官等优势，局部控制率良好，可提高无法行手术治疗患者的生存率[12]，放射治疗联合TACE较单独使用TACE更为高效安全，二者具有明显的协同作用[7]。

4 靶向治疗

对于多数晚期PCL患者，传统疗法如外科切除、化学治疗等疗效有限，分子靶向治疗作为化疗中的特殊方法，已逐渐成为一种新的主流疗法。 索拉非尼是临床首选的靶向药物，通过作用于相关生长因子和受体、调节血管生成等发挥作用，是晚期PCL的标准治疗，但疗效有限[13]。Mellal等[14]基于状态相关黎卡提方程对肿瘤生长过程进行数学建模，其在抗血管生成、放射治疗及化学治疗等过程中以磁性纳米颗粒作为药物载体，证实靶向性较好，能够缩短疗程、降低给药率、药效显著且毒副反应少。研究发现，肝癌干细胞(LCSCs)是关键的肿瘤启动细胞，针对LCSCs而发挥靶向作用；主要机制包括干扰LCSCs标记物表达、中断LCSCs信号通路、诱导LCSCs分化、破坏耐药LCSCs等[15]；李圣杰等[16]发现，Wnt/β环连蛋白(β-catenin)信号通路中的异常改变可能在肿瘤的转移、扩散过程中具有重要意义，其中Wnt蛋白、受体及辅助受体、信号传递衔接子散乱蛋白、胞内复合体等相关信号分子作为靶点具有可行性且前景广阔，但此信号通路仍需进一步研究探索；Notch和Wnt/β-catenin信号通路之间通过一个非蛋白酶体介导的反馈通路呈负相关，通过慢病毒干扰Notch从而激活β-catenin，二者协调作用，可提高LCSCs活性而发挥其靶向作用[17]。小分子抑制剂CWP232228为治疗PCL潜在的靶向治疗剂，其表达与Wnt/β-catenin信号通路的活性呈正相关，通过抑制Wnt/β-catenin信号，消耗CD133、乙醛脱氢酶及LCSCs等，调控癌细胞的增殖及侵袭转移并降低其在体内外的致癌性[18]。

作为PCL治疗的新选择，靶向治疗前景较好。然而基因调控通路中的复杂性也使其推广应用受到限制，如何解决这一问题，更好地利用基因表达是今后研究的重点。

5 免疫治疗

晚期PCL的复发或转移较为常见，免疫治疗作为重要的治疗方法，也日益受到关注。其中包括杀伤细胞(CIK)、树突状细胞(DC)、干扰素(IFN)在内的细胞因子与细胞疗法在临床广泛运用。Su等[19]对693例PCL患者的临床资料进行Meta分析并对肿瘤相关T淋巴细胞细胞亚群进行比较，发现在7个随机对照试验和1个对照临床试验中，DC-CIK组CD3+T细胞百分率和CD4+/CD8+值显著增加，第1、2年总生存率、总缓解率及疾病控制率明显提高，提示DC-CIK免疫疗法与TACE联合应用，能明显延长患者的生存周期且降低复发可能。Zhang等[20]研究发现，PCL组织中发动蛋白3(DNM3) mRNA表达明显低于正常组织，且与静脉侵袭及肿瘤转移密切相关，通过上调DNM3能够诱导PCL细胞G0/G1期阻滞可诱导癌细胞凋亡。因此认为调控DNM3可作为PCL的一种治疗方法。Hu等[21]研究发现，PCL患者癌组织Gab2表达明显高于正常肝组织，且与术后总体生存率密切相关，因此认为Gab2可能参与了PCL的发生、发展，此发现亦为PCL的治疗提供了新思路。Li等[22]通过流式细胞仪、免疫荧光染色和RNA干扰等技术分析了CD133+对干扰素γ(IFN-γ)的应答情况，发现免疫系统产生的破坏癌细胞的关键因子IFN-γ与LCSCs标记物CD133关系密切， IFN-γ能抑制低比例CD133+细胞增殖，但对高比例CD133+细胞没有影响，且低比例CD133+经IFN-γ处理后明显升高；此外，IFN-γ能够诱导低比例CD133+细胞而降低其增殖能力，此为干扰素用于PCL的治疗提供了新的依据。Aerts等[23]提出了疫苗接种和免疫检查点抑制作用等新疗法，是当前的一个挑战。

6 介入治疗

已证实以射频消融(RFA)为代表的介入治疗用于PCL效果较好且较为安全。Yang等[24]对316例以RFA作为一线疗法的患者进行十年随访，以Kaplan-Meier及Cox模型分析结果显示，5年和10年生存率分别为49.7%和28.4%，且Child Pugh分级、门静脉高压症、肿瘤数目等是影响总生存期的独立预后因素，认为RFA疗效较好，尤其适用于Child Pugh A级、肿瘤单一、无门静脉高血压的患者。Nouso等[25]对术中不同地垫位置进行了对照观察试验，发现传统组(将接地垫置于大腿下)，背部组(将接地垫置于背部下)能够缩短消融时间、扩大消融面积、缓解消融过程疼痛，值得临床借鉴。Chen等[26]将648例PCL患者分为RFA联合TACE组及单独使用RFA组，Meta分析结果显示，RFA联合TACE组在无复发生存和总生存率上均具有明显优势，尤其是中大型肝癌或年龄较小的PCL患者，改善预后方面效果显著。

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戴建国(E-mail： jianguodai71@163.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.20.037

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