SGLT-2抑制剂治疗糖尿病的研究进展

孙义皓，李丙翰，郭妍

(1中国人民解放军海军军医大学，上海200433；2中国人民解放军海军军医大学附属长海医院)

SGLT-2抑制剂治疗糖尿病的研究进展

孙义皓1，李丙翰1，郭妍2

(1中国人民解放军海军军医大学，上海200433；2中国人民解放军海军军医大学附属长海医院)

钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT-2)是肾小管内参与葡萄糖重吸收的关键蛋白分子，是近年来治疗糖尿病的新靶点。针对此靶点而研制的SGLT-2抑制剂是一种新型的口服降糖药物，其可通过减少肾脏对葡萄糖的重吸收，增加尿糖的排泄，达到降低血糖的作用。研究证实，SGLT-2抑制剂单药应用具有较好的血糖控制效果和代谢稳定性，与其他降糖药联合应用也可达到更好的血糖控制，同时还具有保护胰岛β细胞、降血压及降低体质量作用，从多方面发挥降糖作用。SGLT-2抑制剂的常见不良反应主要有低血糖、酮症酸中毒、泌尿生殖系统感染、急性胰腺炎等。

糖尿病；钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂；降糖药；肾脏

目前，糖尿病已成为严重威胁人类寿命和生活质量的世界性健康问题。最新的流行病学研究表明，我国成人糖尿病的确诊人数已超过9 000万，患病率已高达9.7%，并且发病率还在逐年上升[1]。现有的降糖药物多以胰岛素为作用靶点，但随着胰岛功能的渐衰、胰岛素抵抗效应的加强，药物的疗效会出现大幅下降。此外，现有降糖药物的不良反应如增加体质量、低血糖反应等也会使患者的病情进一步恶化[2]。因此，亟需研制作用于新靶点、更加有效的降糖药物用于糖尿病的治疗。近年来，钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂作为治疗糖尿病的新型药物，受到了广泛关注。本文对SGLT-2抑制剂治疗糖尿病的最新进展进行综述。

1 SGLT-2的生理作用及SGLT-2抑制剂的降糖机制

肾脏在血糖的调节中起着重要的作用[3]。健康成人每天有160～180 g的葡萄糖通过肾小球滤过，其中99%以上的葡萄糖被肾小管重吸收。葡萄糖的重吸收主要通过两类载体蛋白完成：钠-葡萄糖协同转运蛋白(SGLTs)和葡萄糖转运体(GLUTs)。SGLTs主要分布在肾小管管腔侧，它利用基底侧Na+-K+-ATP酶建立的Na+跨膜浓度梯度，将Na+与葡萄糖转运至细胞，重吸收葡萄糖进入肾小管管壁内，再依靠位于管壁侧的GLUTs将葡萄糖转运至血液循环，以供机体利用[4]。SGLTs有两种亚型，分别为钠-葡萄糖协同转运蛋白1(SGLT-1)和SGLT-2。SGLT-1是小肠吸收葡萄糖的主要转运蛋白。SGLT-2则以钠∶葡萄糖1∶1的比例，完成肾脏中90%的葡萄糖的重吸收，剩余10%的葡萄糖重吸收主要由位于肾小管近端小管S3段的SGLT-1完成[5]。因此，SGLT-2在葡萄糖肾内重吸收中起着至关重要的作用。而在糖尿病患者中，SGLT-2的表达及活性上调，促进了葡萄糖的重吸收，提高了肾糖阈，阻断了肾脏滤出过量的葡萄糖，从而维持了患者的高血糖状态。SGLT-2抑制剂的糖苷配基可与转运蛋白的葡萄糖结合端竞争性结合，通过阻断近曲小管对葡萄糖的重吸收来增加葡萄糖的排出，从而降低机体的血糖水平。因此，特异性SGLT-2抑制剂作用区别于传统药物的新靶点，以达到降低血糖的药理效应[6]。

2 SGLT-2抑制剂的治疗效果评价

目前已上市的SGLT-2抑制剂，较常用的有达格列净(Dapagliflozin)、卡格列净(Canagliflozin)和恩格列净(Empagliflozin)等。Ferrannini等[7]研究表明，SGLT-2不仅可以通过抑制肾小管对葡萄糖的重吸收，以降低血糖水平，还可以调节体内激素的分泌(如降低胰岛素分泌、升高血浆胰高血糖素水平等)，从而达到改善代谢的综合效应。此外，最新的临床研究发现，SGLT-2抑制剂还可以起到控制体质量、降低血压以及保护胰岛β细胞的作用。因此，SGLT-2抑制剂具有综合效应。

2.1 单药降糖效果 一项对2010～2015年有关SGLT-2抑制剂治疗糖尿病临床试验的系统评价表明，对于新诊断的(未使用过其他降糖药)、正在或曾经接受口服降糖药物治疗或是胰岛素治疗的患者，SGLT-2抑制剂都有很好的降糖效果，患者的糖化血红蛋白(HbA1c)水平可以降低0.5%～1.0%，空腹血糖和餐后血糖水平也有明显下降[8]。此外，Abdul-Ghani、Norton等对大量SGLT-2抑制剂的临床试验进行回顾，结果显示SGLT-2抑制剂治疗2型糖尿病的有效性和安全性[9]。此外，大量的临床研究也证实了SGLT-2抑制剂具有更好的血糖控制效果和代谢稳定性。

以达格列净为例，该药是一种高活性、高选择性的SGLT-2抑制剂。它在小肠中不易被β糖苷酶水解，口服后的活性较为稳定。人体对达格列净的吸收速度很快，最高血药浓度出现在服药后2 h，平均半衰期为11.2～16.6 h[10]。由此可见，达格列净是一种药代学稳定的降糖药物。一项纳入534例初诊的2型糖尿病患者(无降糖药用药史)的临床试验中[11]，给予患者固定量的二甲双胍，同时患者随机接受三种剂量的达格列净(2.5、5、10 mg)或安慰剂，连续用药24周，结果表明，每一个达格列净组均能显著降低患者HbA1c水平，其降低范围在0.67%～0.84%之间，而安慰剂组的降低值为0.3%。在另外一项随机对照试验中[12]，将218例糖尿病患者随机分为达格列净组(10 mg/d)和安慰剂组，连续用药24周后，无论患者在早上还是晚上服用达格列净，HbA1c、空腹血糖水平都有明显的下降；与安慰剂组相比，达格列净组患者中达到HbA1c<7%的更多，并且平均空腹血糖水平降幅更大。

2.2 联合用药降糖效果 SGLT-2抑制剂有着独特的作用靶点和机制，因此可以与其他一种或多种降糖药物联合使用。最新的临床研究表明，SGLT-2抑制剂单独使用或与二甲双胍类、磺脲类、格列酮类、胰岛素、DPP-4抑制剂等降糖药物联合使用，均能降低HbA1c的水平，并有效地控制糖尿病。

Cefalu等[13]进行了一项涉及19个国家157个中心的大数据调查，以分析格列美脲(磺脲类促泌剂)与SGLT-2抑制剂、二甲双胍类药物等治疗2型糖尿病的临床效果，结果表明，降糖药物的联合使用可以最有效地降低HbA1c。一项双盲的随机对照试验中，对597例口服格列美脲血糖控制不佳的2型糖尿病患者加用达格列净治疗24周后，能进一步改善患者血糖的控制水平。Rosenstock等[14]对1 186例2型糖尿病患者分别采用单个药物治疗(达格列净、二甲双胍)和两药联合治疗，结果表明联合用药对血糖控制更有效。在其他的临床研究中，SGLT-2抑制剂和胰岛素的联合使用，在1型和2型糖尿病的治疗中均取得了满意的疗效[15]。因此，联合应用SGLT-2抑制剂和其他降糖药，可以达到更好的血糖控制。此外，对于单个药物不敏感、疗效不佳的糖尿病患者，更能体现联合用药方案在血糖控制上的可行性和优越性。

2.3 对胰岛β细胞的影响 SGLT-2抑制剂的降糖作用不依赖于胰岛素的分泌，这就降低了胰岛β细胞的功能负荷。此外，由于机体血糖水平的降低，胰岛β细胞的糖毒性也得到了一定程度的缓解。因此，SGLT-2抑制剂的使用对胰岛β细胞的功能会有一定的保护作用。Brunton等[16]研究发现，与安慰剂组相比，达格列净单药治疗可使胰岛β细胞功能指标(HOMA-2%B)由13.2%上升到17.3%；合并二甲双胍后可使胰岛β细胞功能指标由8.3%上升到13.4%。因此，SGLT-2抑制剂的使用可能会对延缓糖尿病进程有着积极的作用，早期用药可能会有更好的临床远期疗效。

2.4 对血压的影响 一项时间跨度两年、涉及16个国家311个中心的临床研究显示，SGLT-2抑制剂能够显著降低收缩压(平均降低11.9 mmHg)，并且联合使用常规降压药可以取得更满意的降压效果[17]。究其原因，有学者认为，SGLT-2抑制剂的排糖作用引起了渗透性利尿，从而导致体内的液体容量相对不足和钠离子含量相对减少，进一步导致了机体血压的下降；也有学者认为，SGLT-2抑制剂可使葡萄糖和钠离子的重吸收减少，从而促进肾小球旁器的泌钠作用，进而导致肾素-血管紧张素系统(RAS)受到抑制，血压降低。虽然具体机制尚不清楚，但是大量的临床研究已经证实了SGLT-2抑制剂降低血压的药理作用。

2.5 对体质量的影响 SGLT-2抑制剂可通过抑制肾小管对葡萄糖的重吸收，增加尿糖的排泄，促进体内糖原的分解，从而导致体质量的下降。Vallon等[18]研究发现，SGLT-2抑制剂可以促进脂质的分解和脂肪酸的氧化，同时减少碳水化合物的代谢，进一步促进了患者体质量下降。最新的一项随机对照实验表明，长期服用SGLT-2抑制剂后，可以有效地控制或降低2型糖尿病患者的体质量，改善胰岛素的外周抵抗作用。

3 SGLT-2抑制剂的不良反应

在临床试验的过程中，SGLT-2抑制剂的不良反应也被陆续报道。目前，被报道的SGLT-2抑制剂的常见不良反应主要有低血糖、酮症酸中毒、泌尿生殖系统感染、急性胰腺炎等。因此，在药物使用中必须重视这些潜在的不良反应，确保SGLT-2抑制剂的安全性和有效性。

3.1 低血糖 作为一款新型降糖药物，是否会导致低血糖反应是首先要考虑的。由于SGLT-2抑制剂通过抑制肾小管对葡萄糖的重吸收而发挥作用，这就导致了其降糖过程更加平缓，波动性较小。研究表明，SGLT-2可以抑制胰岛素的释放，促进胰高血糖素的释放，从而使肝内糖异生加强，进一步降低低血糖的风险[19]。因此，单一服用SGLT-2很少会引发低血糖反应。但是，SGLT-2抑制剂与其他降糖药物联用时，会有低血糖反应的风险。特别是与二甲双胍和胰岛素联合使用的情况，尚需要更多的临床研究来进一步证明。

3.2 酮症酸中毒 Taylor等[20]通过分析SGLT-2抑制剂的生理和药理效应，提出其引发酮症酸中毒的主要原因是，患者服用SGLT-2抑制剂时，胰岛素的用量会减少；另一方面SGLT-2抑制剂也抑制了胰岛素的释放，体内胰岛素含量的下降，进一步导致了脂肪分解和生酮作用的加强，从而引发了酮症酸中毒。Kum-Nji等[21]研究发现，SGLT-2抑制剂治疗糖尿病过程中出现酮症酸中毒的患者比例在增多。另一项临床试验的数据显示，曾有5%的受试者因出现酮症酸中毒退出试验。因此，在临床实践中，一旦服用SGLT-2抑制剂的患者出现恶心、呕吐等中毒症状时，应立即监测患者的酮体水平，及时采取治疗措施。

3.2 泌尿生殖系统感染 由于SGLT-2抑制剂可增加尿液中的葡萄糖含量，因此会增加泌尿生殖系统的感染风险。Scheen等[22]研究发现，SGLT-2抑制剂会增加老年人肾功能损害和女性生殖系统感染的风险。但是，此类感染大多发生于药物治疗的初始阶段，且多为轻度感染，在接受适当抗感染治疗后，患者通常可以继续服用SGLT-2抑制剂。在临床研究和观察中，很少有患者因此而被迫停药，所以这是一个临床上可控制的不良反应。

3.3 急性胰腺炎 Giorda等[23]通过对大量临床试验的系统评价，论述了多种降糖药与急性胰腺炎发病风险的联系。其中，部分临床研究报道了SGLT-2抑制剂的使用引发急性胰腺炎的病例。其内在机制可能是，SGLT-2抑制剂对胰腺的分泌功能产生影响，从而导致炎症的急性发作。虽然尚未证实SGLT-2抑制剂与急性胰腺炎之间明确的因果关系，但是在临床上，我们必须警惕用药患者急性胰腺炎的发生。

4 结语

SGLT-2抑制剂作为一种治疗糖尿病的新型药物，可通过抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，来促进排泄，降低血糖。与传统降糖药物相比，SGLT-2抑制剂有着更优良的降糖效果、更稳定的代谢特点以及更好的联合协同作用。此外，长期服用SGLT-2抑制剂可以起到保护胰岛β细胞功能、控制血压和体质量的作用，对患者的病情有着综合的改善效应。同时，该药物低血糖反应的发生率更低，其他的不良反应相对可控。目前，SGLT-2抑制剂的相关药物已经开始应用于临床，具有更为广阔的应用前景，相关的临床观察和研究也在持续、深入开展，以为糖尿病患者提供更优良的治疗策略。

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10.3969/j.issn.1002-266X.2017.46.035

R977.1

A

1002-266X(2017)46-0110-04

郭妍(E-mail: guoyansmmu@hotmail.com )

2017-06-14)

·作者·编者·读者·

“做”与“作”的推荐用法

1 首字是zuo的动宾词组，全用“做” 做准备/做广告/做生意/做贡献/做事情/做手术/做检查/做父母/做文章/做实验/做朋友/做斗争/做游戏/做动作/做试验//做报告/做研究/做调查/做处理/做运动/做努力/作调整/做后盾/做表率/做模范/做分析/做实事/做决定/做活动/做解释/做比较/做买卖/做设计/做衣服/做保证/做交易/做演员/做服务/做表演/做好事/做报道/做医生/做顾问/做介绍/做项目/做保障/做抵押/做美容/做企业/做担保/做示范/做事业/做临时工/做市场

2 首字是zuo的双音节词，按习惯用法 做爱/做伴/做东/做工/做功/做鬼/做活儿/做媒/做梦/做亲/做人/做事/做寿/做戏/做作；作案/作罢/作弊/作别/作成/作答/作对/作恶/作伐/作法/作废/作风/作梗/作古/作怪/作家/作假/作价/作践/作乐/作脸/作料/作乱/作美/作难/作孽/作弄/作呕/作陪/作品/作色/作势/作数/作死/作祟/作态/作痛/作为/作伪/作文/作物/作息/作兴/作业/作揖/作俑/作用/作战/作者/作准。

3 末字是zuo的双音节词或三音节词，全用“作” 比作/变作/当作/读作/分作/改作/化作/换作/记作/叫作/看作/拼作/评作/认作/算作/听作/写作/选作/用作/装作/称作/释作/视作/分析作/化装作/解释作/理解作。

4 成语或四字格等固定结构中，有“做”或“作”的，按习惯用法 白日做梦/敢做敢当/假戏真做/小题大做/做贼心虚/好吃懒做/亲上做亲/一不做，二不休；逢场作戏/胡作非为/认贼作父/始作俑者/述而不作/天作之合/为非作歹/为虎作伥/为人作嫁/无恶不作/兴风作浪/一鼓作气/以身作则/装聋作哑/装模作样/装腔作势/自作聪明/自作多情/自作自受

5 在用“做”“作”两可的情况下，要做到局部一致 用作—用做/作客—做客/作诗—做诗/作秀—做秀。

摘编自《中国科技术语》2011，13(2)：60