低蛋白饮食干预与慢性肾脏病进展

闫冰娟 综述 王利华 审校

·肾脏病临床·

低蛋白饮食干预与慢性肾脏病进展

闫冰娟 综述 王利华 审校

慢性肾脏病(CKD)是全球性公共健康问题，其发病率逐渐增高，且预后较差。随着肾脏疾病进展，肾功能逐渐恶化，肾小球滤过率进一步下降，患者经济负担加重、生活质量下降。限制饮食中蛋白质的摄入是肾脏疾病治疗的重要部分，本文将通过近年来相关研究就低蛋白饮食对CKD进展进行探讨。

慢性肾脏病 低蛋白饮食 肾小球滤过率 蛋白尿

慢性肾脏病(CKD)是常见的非传染性疾病，也是世界范围的公共健康问题[1]，目前我国CKD的总体患病率为10.8%[2]。饮食干预在CKD治疗及并发症管理中均发挥作用，是一种经济且有效的治疗方案，其中限制饮食中蛋白质的摄入可通过改善患者代谢紊乱，纠正氮质血症等多种机制起到肾脏保护作用，百年来备受关注，已是CKD的最主要的干预措施之一[3-4]。

低蛋白饮食影响肾脏疾病进展的机制

终末期肾病是CKD进展的最终阶段，肾脏局部肾素-血管紧张素系统(RAS)兴奋，残肾血流动力学改变，肾小球高压及代偿性肥大；多种炎症介质和细胞因子增加，体内氧化应激和炎症状态及胰岛素抵抗等，上述各因素间相互影响，均可加重毒素蓄积和物质代谢紊乱，加快疾病进展。

抑制RAS 肾局部RAS参与调节肾脏血流，并有致炎、致纤维化作用。包括刺激多种细胞因子活化，促进细胞外基质沉积；促进组织活性氧释放，活化单核细胞诱导炎症反应，在肾脏疾病进展中起重要作用。临床上抑制RAS活性的肾脏保护作用是毋庸置疑的。研究表明，低蛋白或配伍复方α酮酸(简称酮酸)饮食可以直接抑制3/4肾切除大鼠模型系膜细胞RAS的表达，减少细胞外基质的分泌[5]。临床试验也证明了低蛋白联合酮酸可通过降低局部RAS活性，发挥保护肾脏作用[6]。

改善胰岛素抵抗 CKD患者常存在胰岛素抵抗(IR)。IR可激活交感神经系统，引起血流动力学改变；刺激胰岛素样生长因子合成，促进肾小球硬化；扩张入球动脉引起肾小球内高压、高灌注、高滤过；诱发高尿酸血症、高脂血症；是CKD患者糖尿病、心血管疾病及死亡的独立危险因素。低蛋白饮食可以增加尚未透析尿毒症患者的胰岛素敏感性，是改善IR的重要途径[7-8]。

改善氧化应激和炎症状态 氧化应激和炎症参与CKD发生和发展，二者相互影响，在CKD心血管、神经系统病变等多种并发症发病起重要作用，亦可诱导IR，影响营养状况，是影响预后的重要危险因素。研究表明适当限制蛋白质饮食可增加5/6肾大部切除大鼠瘦素水平，减弱氧化应激和炎症，并可下调残肾的促炎、促氧化、促纤维化通路[9]，延缓肾脏病进展。同样，对于低蛋白联合酮酸饮食也可改善5/6肾大部切除大鼠氧化应激及炎症[10]。

抑制肾间质纤维化 肾脏纤维化是CKD进展到终末期的共同途径，其机制主要包括：肾小管上皮细胞间充质转化；肾间质成纤维细胞的活化和增殖；血管活性物质和细胞因子的分泌活化；胞外基质产生增多；局部组织缺血、缺氧及炎症细胞浸润。限制蛋白质摄入可通过影响上述多个环节延缓肾脏纤维化，动物实验证实低蛋白饮食或配伍酮酸均可下调腺嘌呤慢性肾衰大鼠转化生长因子β(TGF-β)，上调血管内皮生长因子的表达，抑制间充质细胞转分化，从而抑制肾脏纤维化[11]。近年研究显示极低蛋白饮食可降低未透析肾脏疾病患者血清硫酸吲哚酚水平，发挥抗纤维化作用[12]。

其他 限制饮食中蛋白质摄入能改善肾脏血流动力学，降低毒素的蓄积，还可减少肾脏氨的排泄，防止负氮平衡[13]。改善体内氨基酸构成比，促进蛋白质合成，改善代谢异常，保护残肾功能[14]，并能通过维持自身调节功能应对由高血压引起的肾小球前血管收缩、肾小球损伤发挥肾脏保护作用[15]。

低蛋白饮食治疗CKD的临床研究

临床上CKD的进展受肾小球滤过率(GFR)下降、高血压、蛋白尿、RAS阻断剂的使用、血清二氧化碳结合力等多种因素影响，KDIGO指南推荐同时使用GFR和白蛋白尿来评估CKD的进展。

延缓CKD患者GFR的下降 GFR是评价肾功能及CKD临床分期的重要指标，目前CKD患者低蛋白饮食处方主要分为低蛋白饮食和极低蛋白饮食联合酮酸两种。

对于低蛋白饮食，肾脏病膳食改良(MDRD)研究[16]显示不同量蛋白质的摄入对CKD患者GFR下降的无明显差别，之后一些临床试验也进行了相关研究。Meloni 等[17]分别对低蛋白在伴或不伴有糖尿病的CKD患者中进行了为期1年的临床随访，结果显示在平均GFR为44.5 ml/min的伴有糖尿病的患者中，低蛋白饮食[0.8 g/(kg·d)]与自由饮食两组GFR下降速率(ml/min/year)分别为5和5.7；在GFR为46.8 ml/min非糖尿病患者中两组GFR下降速率为3.8和5.2，提示在非糖尿病患者中低蛋白饮食减慢肾脏损伤的作用更明显，这可能与其蛋白摄入量更低[0.6 g/(kg·d)]有关。Koya等[18]分析了不同蛋白含量饮食[0.8 g/(kg·d)vs1.2 g/(kg·d)]对糖尿病肾病患者的影响，随访时间为5年，结果示GFR在两组的平均下降率分别为6.1和5.8，与前者结论不一致可能与该研究随访时间较长有关。

关于极低蛋白联合酮酸方案，Mircescu等[19]对53例CKD 4～5期患者随机给予极低蛋白饮食[0.3 g/(kg·d)]辅以酮酸或低蛋白饮食[0.6 g/(kg·d)]干预48周，结果显示两组GFR下降速率分别为3.14和4.875。Garneata等[20]对相似患者给予与Mircescu等[19]相同的饮食干预15个月，极低蛋白饮食添加酮酸组GFR下降率为1.34，对照组为3.28。以上两项研究均显示与低蛋白饮食相比，极低蛋白联合酮酸方案能减慢GFR的下降速率。

上述结果提示饮食中蛋白质摄入量对CKD患者GFR的影响受患者基线GFR水平，是否伴有糖尿病，蛋白摄入量及是否添加酮酸，随访时间等多因素影响。除Koya等[18]外结果均提示低蛋白或极低蛋白组的GFR下降速率小于对照组，多数研究显示差别无统计学意义，但总体来说低蛋白饮食有潜在减慢GFR下降速率，延缓肾脏病进展的作用。

减少尿蛋白 蛋白尿是肾脏疾病进展的直接危险因素，与不伴蛋白尿的人群相比伴有蛋白尿的人群GFR下降速率明显增快[22]。

在Meloni等[17]对CKD低蛋白饮食的研究中，伴有糖尿病患者低蛋白组与对照组基线蛋白尿水平分别为2.4 g/d、2.6g/d，随访结束两组蛋白尿平均分别下降1.1 g/d、0.2 g/d；不伴糖尿病的患者干预前蛋白尿水平分别为2.1 g/d、1.9 g/d， 1年后低蛋白饮食组蛋白尿平均下降1.3 g/d，而自由饮食组蛋白尿平均水平增加。Koya等[18]的研究提供的数据显示对照组基线蛋白尿水平较高，5年随访的结果提示蛋白尿在低蛋白饮食组升高而在普通饮食组下降。Jiang等[23]对腹膜透析患者随机予以低蛋白[0.6～0.8 g/(kg·d)]、低蛋白辅以酮酸或高蛋白[1.0～1.2 g/(kg·d)]饮食干预1年，结果蛋白尿水平在两种低蛋白饮食组下降较高蛋白饮食组明显，在联合酮酸的极低蛋白组下降更显著。

对于极低蛋白联合酮酸饮食， Mircescu等[19]的研究示蛋白尿水平在添加酮酸组稍有增加，在低蛋白饮食组略有下降。在与之研究设计相似的Garneata等[20]研究中，两组基线蛋白尿水平一致，结论与前者相反：蛋白尿在低蛋白组下降较明显，两项研究组间差别无统计学意义。对以上结论的分析提示：与GFR相似，限制饮食中蛋白质摄入对CKD患者蛋白尿的影响同样受到患者基础蛋白尿水平，是否伴有糖尿病，具体的低蛋白饮食方案，随访时间等多因素影响，但低蛋白饮食降低CKD患者蛋白尿水平、减慢肾脏疾病进展的作用是不可忽视的。

改善CKD并发症 随着肾功能的下降，CKD患者常并发心血管疾病、贫血、营养不良、矿物质和骨异常(MBD)等疾病，这些均在一定程度上影响疾病的预后。

降低血磷水平 骨矿物质代谢和钙磷平衡的改变发生于CKD病程早期，包括钙、磷、甲状旁腺激素(PTH) 和维生素D代谢异常；骨的转化、矿化、体积、线性生长和强度异常；血管或其他软组织钙化等，统称为MBD[24]。其中血磷升高是引起低钙、继发性甲旁亢和肾性骨病的重要环节，也是导致内皮功能紊乱、血管钙化，及心血管事件发生的直接危险因素，与CKD死亡率增加相关[25-27]，控制血磷水平能能够有效防治MBD及心血管疾病，低蛋白饮食能通过限制饮食中含磷蛋白质摄入调节血磷水平。

在Meloni等[17]的研究中，两个患者群体低蛋白饮食组血磷水平均下降，而自由饮食组血磷水平有所升高，Garneata等[20]结论与之相同。在Jiang等[23]的研究中，两组血磷水平均增高，但在高蛋白饮食组增高更明显，差别有统计学意义。Mircescu等[19]的结果显示，血磷水平在两组均有下降，在极低蛋白饮食组下降更明显，两组差别具有统计学意义。以上各研究均提示控制饮食中蛋白质的摄入食能有效控制血磷水平，从而达到延缓CKD进展的目的

改善代谢性酸中毒 肾脏是调节酸碱平衡的重要器官，代谢性酸中毒在CKD患者中常见，它可引起营养物质及电解质代谢异常，是影响疾病进展和预后的重要因素。限制蛋白质摄入可减少酸性物质的沉积改善酸中毒，临床以血清碳酸氢盐水平/总CO2结合力判断酸碱代谢状态。MDRD研究的事后分析[28]显示限制蛋白质摄入可以提高血清总CO2结合力。另外，Mircescu等[19]的结果显示，与低蛋白饮食相比添加酮酸的极低蛋白饮食使患者血清碳酸氢盐水平在正常范围内升高，而前者相反。Garneata等[20]的结论与之相同，说明低蛋白质饮食尤其是配伍酮酸的极低蛋白饮食能改善CKD代谢性酸中毒，从而减慢疾病进展。

低蛋白饮食的注意事项

营养不良在CKD患者中的发生率较高，也是诱发、加重其他并发症，影响疾病预后的因素[4,29]。蛋白摄入过多易引起肾脏损伤，而过分限制饮食中蛋白质含量则有可能导致营养不良的发生，在研究低蛋白饮食有效性的同时，它的安全性也备受争议[30]。

临床安全性 上述研究中有部分同时检测了受试者的营养状况，本篇综述选取体质量指数(BMI)及血清白蛋白(ALB)进行分析。MDRD及Jiang等[23]的研究中， ALB水平在不同饮食组均升高，Garneata等[26]的研究显示两组ALB均未发生明显变化。Meloni等[17]的研究中，糖尿病患者ALB在低蛋白饮食组下降，在自由饮食组升高；非糖尿病患者结果却恰好相反，Mircescu等及Prakash等[19,21]的结论也显示ALB水平在极低蛋白联合酮酸组升高，在对照组降低。上述结果提示低蛋白或极低蛋白添加酮酸饮食不会引起ALB水平的下降。MDRD研究未明确指出BMI变化，两项研究中各发生一例与体重下降相关的营养不良，属于小概率事件。Garneata及Prakash的研究中BMI在两组变化差别均无统计学意义[20-21]。Mircescu等[19]和Jiang等[23]的结论均提示饮食中不同蛋白质的摄入对CKD患者BMI的变化无影响。

临床研究纳入的人群如果一般状况较好，无营养不良表现，适当限制蛋白质的摄入或同时添加酮酸不会增加这些患者营养不良风险，是安全可行的。

促进蛋白能量消耗 CKD患者尤其是开始透析治疗的患者体内蛋白质和能量储备下降，可存在不同程度的蛋白质能量消耗(PEW)，临床表现为一系列营养、代谢紊乱综合征，且易合并感染或严重心血管疾病，增加CKD死亡风险。在尿毒症鼠模型中，过分限制饮食中蛋白质含量可促进系统炎症及加重营养不良[31]，诱发或加重PEW。对于存在营养不良、炎症、高尿毒症毒素的患者过分限制蛋白质摄入会增加PEW风险；而不受控制的高蛋白质摄入也会造成疾病恶化。因而饮食干预应在确保足够的蛋白质和能量的摄入的同时,避免高蛋白质摄入量的有害影响，需要多方共同和努力。可由医师和营养师根据患者临床特点及营养状况共同制定方便、具体、合理的低蛋白饮食方案，共存参与患者随访，密切关注患者依存性及营养状况，及时纠正代谢紊乱、改善炎症状态，随时提供营养指导、优化方案；患者自测体重、饮食变化，加强运动，预防营养不良及PEW的发生[32]。

CKD患者低蛋白饮食建议 蛋白质摄入量应既符合残肾功能的可耐受水平、减少尿毒症症状，又避免引起营养不良，保证充足的能量供给是必要的。目前国内共识，对于GFR>60 ml/min的非糖尿病肾病患者,推荐蛋白摄入0.8 g/(kg·d)；GFR<60 ml/min的患者推荐蛋白摄入0.6 g/(kg·d)，并补充酮酸；GFR严重下降并可耐受严格蛋白限制的，可以将蛋白入量减至0.4 g/(kg·d)，并增加酮酸用量。对于糖尿病患者，出现显性蛋白尿时，减少蛋白摄入量至0.8 g/(kg·d)；GFR开始下降则应限制蛋白入量为0.6 g/(kg·d)，并补充酮酸。在限制蛋白入量的同时应保证30～50 kcal/(kg·d)的热量摄入，肥胖2型糖尿病患者可适当减少热量摄入。对于透析患者，蛋白摄入应保证在1.2 g/(kg·d)，可适量补充酮酸，热量摄入35 kcal/(kg·d)，老年、营养状况良好、运动量少的患者可减少至30 kcal/(kg·d)。

不同研究所得出的结论有差异，可以明确的是低蛋白饮食或添加酮酸的极低蛋白饮食可在一定程度上改善慢性肾脏疾病预后，整体来说限制蛋白质摄入对于CKD患者获益大于风险。关于低蛋白饮食与CKD进展，相关的荟萃分析得出的结论也不相同,仍需多中心、大样本临床试验及循证证据的验证。目前相关指南对于不同分期或不同病因CKD最优化的方案尚未明确，因此如何制定合理的低蛋白饮食策略，同时保证蛋白质和能量的摄入并避免营养不良的有害影响，值得更深入的研究。

1 Coresh J,Selvin E,Stevens LA,et al.Prevalence of chronic kidney disease in the United States.JAMA,2007,298(17):2038-2047.

2 Zhang L,Wang F,Wang L,et al.Prevalence of chronic kidney disease in China:A cross-sectional survey.Lancet,2012,379(9818):815-822.

3 Kaysen GA,Odabaei G.Dietary protein restriction and preservation of kidney function in chronic kidney disease.Blood purification.2013;35(1-3):22-25.

4 Fouque D,Pelletier S,Mafra D,et al.Nutrition and chronic kidney disease.Kidney Int,2011,80(4):348-357.

5 殷莺，龙泉，尤莉，等.低蛋白配伍α酮酸饮食可直接影响肾损伤大鼠系膜细胞肾素-血管紧张素系统表达.中华肾脏病杂志,2011,27 (6):435-441.

6 谷立杰，董婷，王嘉林，等.酮酸联合低蛋白饮食对2型糖尿病肾病患者肾脏局部RAS活性和足细胞脱落的影响.中华肾脏病杂志,2014,30 (5):338-344.

7 Rigalleau V,Blanchetier V,Combe C,et a1.A low-protein diet improves insulin sensitivity of endogenous glucose production in predialytic uremic patients.Am J Clin Nutr,1997,65(5):1512-1516．

8 杨悦,魏日胞.慢性肾脏病胰岛素抵抗发生的分子机制及干预研究?中国中西医结合肾病杂志,2015,16(7):642-644.

9 Kim HJ,Vaziri ND,Norris K,et al.High-calorie diet with moderate protein restriction prevents cachexia and ameliorates oxidative stress,inflammation and proteinuria in experimental chronic kidney disease.Clin Exp Nephrol,2010,14(6):536-547.

10 Zhang YY,Huang J,Yang M et al.Effect of a low-protein diet supplemented with keto-acids on autophagy and inflammation in 5/6 nephrectomized rats.Biosci Rep,2015,35(5).

11 刘燕萍，郑法雷，刘建春.低蛋白饮食加α-酮酸抑制CRF大鼠肾小管上皮间充质转化的作用及机制探讨.北京医学,2011,33 (2):100-105.

12 Marzocco S,Dal Piaz F,Di Micco L,et al.Very low protein diet reduces indoxyl sulfate levels in chronic kidney disease.Blood Purif,2013,35(1-3):196-201.

13 Lee HW,Osis G,Handlogten ME,et al.Effect of dietary protein restriction on renal ammonia metabolism.Am J Physiol Renal Physiol,2015,308(12):F1463-1473.

14 Lai S,Molfino A,Coppola B,et al.Effect of personalized dietary intervention on nutritional,metabolic and vascular indices in patients with chronic kidney disease.Eur Rev Med Pharmacol Sci,2015,19(18):3351-3359.

15 Griffin KA,Picken M,Giobbie-Hurder A,et al.Low protein diet mediated renoprotection in remnant kidneys:Renal autoregulatory versus hypertrophic mechanisms.Kidney Int,2003,63(2):607-616.

16 Klahr S,Levey AS,Beck GJ et al.The effects of dietary protein restriction and blood-pressure control on the progression of chronic renal disease.Modification of Diet in Renal Disease Study Group.N Engl J Med,1994,330(13):877-884.

17 Meloni C,Tatangelo P,Cipriani,Set al.Adequate protein dietary restriction in diabetic and nondiabetic patients with chronic renal failure.J Ren Nutr,2004,14(4) :208-213.

18 Koya D,Haneda M,Inomata S,et al.Long-term effect of modification of dietary protein intake on the progression of diabetic nephropathy:a randomised controlled trial.Diabetologia,2009,52(10):2037-2045.

19 Mircescu G,Grneaă L,Stancu SH,et al.Effects of a supplemented hypoproteic diet in chronic kidney disease.J Ren Nutr,2007,17(3):179-188.

20 Garneata L,Stancu A,Dragomir D,et al.Ketoanalogue-Supplemented Vegetarian Very Low-Protein Diet and CKD Progression.J Am Soc Nephrol,2016,27(7):2164-2176.

21 Prakash S,Pande DP,Sharma S,et al.Randomized,double-blind,placebo-controlled trial to evaluate efficacy of ketodiet in predialytic chronic renal failure.J Ren Nutr,2004,14(2):89-96.

22 Tsai WC,Wu HY,Peng YS et al.Risk Factors for Development and Progression of Chronic Kidney Disease:A Systematic Review and Exploratory Meta-Analysis.Medicine (Baltimore),2016,95(11):e3013.

23 Jiang N,Qian J,Sun W,et al.Better preservation of residual renal function in peritoneal dialysis patients treated with a low-protein diet supplemented with keto acids:a prospective,randomized trial.Nephrol Dial Transplant,2009,24(8):2551-2558.

24 陈孜瑾,陈楠.从KDOQI到KDIGO指南解读慢性肾脏病矿物质和骨异常.中国实用内科杂志,2011,31(12):927-929.

25 Gross P,Six I,Kamel S,et al.Vascular Toxicity of Phosphate in Chronic Kidney Disease.Circ J,2014,78(10):2339-2346.

26 Stevens KK,Patel RK,Mark PB,et al.Phosphate as a cardiovascular risk factor:effects on vascular and endothelial function.Lancet,2015,385(Suppl 1):S10.

27 Da J,Xie X,Wolf M,et al.Serum Phosphorus and Progression of CKD and Mortality:A Meta-analysis of Cohort Studies.Am J Kidney Dis,2015,66(2):258-265.

28 Gennari FJ,Hood VL,Greene T,et al.Effect of dietary protein intake on serum total CO2 concentration in chronic kidney disease:Modification of Diet in Renal Disease study findings.Clin J Am Soc Nephrol,2006,1(1):52-57.

29 Ikizler TA.A patient with CKD and poor nutritional status.Clin J Am Soc Nephrol,2013,8(12):2174-2182.

30 Ikizler TA.Dietary protein restriction in CKD:the debate continues.Am J Kidney Dis,2009,53(2):189-191.

31 Yamada S,Tokumoto M,Tatsumoto N,et al.Very low protein diet enhances inflammation,malnutrition,and vascular calcification in uremic rats.Life Sci,2016,146:117-123.

32 Obi Y,Qader H,Kovesdy CP,et al.Latest consensus and update on protein-energy wasting in chronic kidney disease.Curr Opin Clin Nutr Metab Care,2015,18(3):254-262.

(本文编辑 逸 沐)

Low protein diet and progression of chronic kidney disease

YANBingjuan，WANGLihua

RenalDivision，ShanxiMedicalUniversitySecondHospital，ShanxiProvinceKidneyDiseaseInstitute，Taiyuan030001，China

Chronic kidney disease is a public health problem in the world, which has a gradually increased incidence and a poor prognosis. As the disease progresses, renal function go worsening, and the glomerular filtration rate fall further, patients get heavier economic burden and lower quality of life. Dietary protein restriction is an important part of kidney disease treatment，this article will discuss low protein diet on progress of chronic kidney disease through relevant researches in recent years.

chronic kidney disease protein-restricted diet GFR proteinuria

10.3969/cndt.j.issn.1006-298X.2017.02.017

山西医科大学第二医院肾内科(太原，030001)

2016-08-22