重组人脑利钠肽对慢性心力衰竭患者血浆sRAGE、NF—κB及心功能的影响

谷晨星++++++黄党生++++++孙红岩

[摘要] 目的 探讨重组人脑利钠肽（rhBNP）对慢性心力衰竭患者血浆可溶性晚期糖基化终末产物受体（sRAGE）、核转录因子-κB（NF-κB）及心功能的影响。 方法 选取2014年1月～2016年2月于解放军总医院第一附属医院住院治疗的86例慢性心力衰竭患者，按照随机数字表法分为对照组（n=43）和rhBNP组（n=43）。对照组给予硝酸甘油治疗，rhBNP组在对照组基础上加用rhBNP治疗。观察两组的临床疗效及不良反应，采用酶联免疫吸附法检测血浆sRAGE、NF-κB水平，分析两组患者治疗前后心功能及血浆sRAGE、NF-κB水平。 结果 rhBNP组总有效率（83.7%）显著高于对照组（65.1%）（P < 0.05）。两组治疗后左室收缩末期内径（LVESD）、左室舒张末期内径（LVEDD）、左室内径（LADD）明显低于治疗前（P < 0.01），心指数（CI）、左室射血分数（LVEF）明显高于治疗前（P < 0.05或P < 0.01）。与对照组治疗后比较，rhBNP组各心功能指标改善更明显（P < 0.05或P < 0.01）。两组治疗后血浆sRAGE、NF-κB较治疗前降低（P < 0.05或P < 0.01）；与对照组治疗后比较，rhBNP组血浆sRAGE、NF-κB水平改善更明显（P < 0.05）。两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。 结论 rhBNP治疗可有效改善心功能，降低慢性心力衰竭患者血浆sRAGE、NF-κB水平。

[关键词] 重组人脑利钠肽；慢性心力衰竭；可溶性晚期糖基化终末產物受体；核转录因子-κB

[中图分类号] R541.6 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）02（b）-0063-04

[Abstract] Objective To investigate the influence of recombinant human brain sodium peptide （rhBNP） on plasma soluble receptor for advanced glycation endproducts （sRAGE）， nuclear factor-κB （NF-κB） and heart function in patients with chronic heart failure. Methods 86 patients with chronic heart failure from January 2014 to February 2016 in the First Affiliated Hospital of General Hospital of PLA were enrolled and randomly divided into control group （n=43） and rhBNP group （n=43）. Nitroglycerin was used in control group， rhBNP was applied in rhBNP group on the basis of control group. Clinical effects and adverse drug reactions were observed in two groups. The levels of plasma sRAGE and NF-κB were measured by ELISA. The cardiac function and plasma sRAGE， NF-κB levels before and after treatment in two groups were analyzed. Results Total effective rate in rhBNP group （83.7%） was higher than that in control group （65.1%） （P < 0.05）. After treatment， LVESD， LVEDD and LADD in two groups were significantly lower than before treatment （P < 0.01）， CI and LVEF in two groups were significantly higher than before treatment （P < 0.05 or P < 0.01）. Compared with control group after treatment， improvement of cardiac function index in rhBNP group was more obvious （P < 0.05 or P < 0.01）. After treatment， the levels of plasma sRAGE and NF-κB in two groups were significantly lower than before treatment （P < 0.05 or P < 0.01）. Compared with control group after treatment， improvement of plasma sRAGE and NF-κB in rhBNP group were more obvious （P < 0.05）. There was no significant difference in incidence rate of adverse reaction between two groups （P > 0.05）. Conclusion rhBNP may improve cardiac function， and reduce the levels of plasma sRAGE and NF-κB in the patients with chronic heart failure.

[Key words] Recombinant human brain sodium peptide； Chronic heart failure； Soluble receptor for advanced glycation endproducts； Nuclear factor-κB

慢性心力衰竭（CHF）是各种心血管疾病发展的最后阶段，患者常在休息或轻微活动后，即出现心力衰竭症状，表现为胸闷、气喘、呼吸困难、咳嗽咳痰等，严重影响其生活质量，目前尚无药物能逆转其疾病进展，死亡率较高。近年来，随着抗心力衰竭药物重组人脑利钠肽（rhBNP）的广泛应用，有关rhBNP治疗急慢性心力衰竭以及相关机制的研究逐渐成为热点。有研究表明，心力衰竭患者血浆可溶性晚期糖基化终末产物受体（sRAGE）、核转录因子-κB（NF-κB）明显增高，与心力衰竭的发生、发展有关[1-4]。目前有关rhBNP对心力衰竭患者sRAGE、NF-κB的影响未见报道。本研究将通过观察CHF患者应用rhBNP治疗后对心功能及血浆sRAGE、NF-κB的影响，探讨其治疗CHF的作用机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2014年1月～2016年2月于解放军总医院第一附属医院心血管内科住院的CHF患者86例，按照随机数字表法分为rhBNP组和对照组，各组43例。纳入标准：①所有患者均经过病史、体检、心电图、心脏彩超、胸部X线片等常规检查后确诊，符合2005年AHA/ACC成人慢性心力衰竭诊断和治疗指南；②患者签署知情同意书。排除标准：①有严重肝肾功能不全、瓣膜性心脏病以及急性心肌梗死或不稳定性心绞痛患者；②有严重心律失常、急性感染、恶性肿瘤等疾病患者。所有患者根据纽约心脏协会（NYHA）心功能分级为Ⅱ～Ⅳ级，经超声心动图检测确诊，NYHA Ⅱ级29例，Ⅲ级34例，Ⅳ及23例。rhBNP組43例，男29例，女14例，年龄51～82岁，平均（69.4±8.5）岁，NYHA Ⅱ级17例，Ⅲ级16例，Ⅳ级10例；对照组43例，男26例，女17例，年龄53～78岁，平均（68.3±7.6）岁，NYHA Ⅱ级12例，Ⅲ级18例，Ⅳ级13例。两组患者性别、年龄、心功能分级比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。本研究通过医院医学伦理委员会批准同意。

1.2 治疗方案

所有患者均给予常规抗心力衰竭治疗，包括卧床休息、吸氧、控制液体入量、强心、利尿剂、血管扩张剂、血管转换酶抑制剂以及对照支持等治疗。对照组给予硝酸甘油5 μg/（kg·min），持续泵入，根据血压调整泵速，疗程为7 d。rhBNP组在常规治疗及对照组基础上，给予rhBNP注射液（成都诺迪康生物制药有限公司，生产批号：20150204），先以1.5～2 μg/kg负荷量进行推注，再以0.0075～0.01 μg/（kg·min），24 h持续泵入，根据血压调整泵速，疗程为7 d。

1.3 疗效判定

根据文献报道[5]，判定标准如下。①显效：心功能改善2级或以上，症状及体征基本消失；②有效：心功能改善1级，症状及体征减轻；③无效：心功能无改善或者恶化，症状及体征无改善。总有效率=（显效+有效）例数/总例数×100%。

1.4 心脏功能检查

所有患者行彩色多普勒超声心动图（GE VIVID7）检查，观察患者治疗前及治疗后7 d的左室收缩末期内径（LVESD）、左室舒张末期内径（LVEDD）、左室内径（LADD）、心指数（CI）、左室射血分数（LVEF）。

1.5 sRAGE、NF-κB检测

所有患者在治疗前及治疗后7 d分别空腹采集静脉血5 mL，3000 r/min（离心半径8 cm），离心10 min，取上清分装于-80℃冰箱保存，集中待测。采用酶联免疫吸附法（ELISA）检测血浆sRAGE、NF-κB含量，试剂盒由北京易科攀博生物科技有限公司提供。严格按照试剂盒说明书进行操作。

1.6 统计学方法

采用SPSS 18.0统计软件对数据进行分析和处理，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较

rhBNP组显效13例，有效23例，无效7例，总有效率为83.7%；对照组显效10例，有效18例，无效15例，总有效率为65.1%；rhBNP组总有效率明显高于对照组（P < 0.05）。

2.2 两组患者治疗前后心功能指标比较

两组患者治疗后LVESD、LVEDD、LADD明显低于治疗前（P < 0.01），CI、LVEF明显高于治疗前（P < 0.05或P < 0.01）；与对照组治疗后比较，rhBNP组患者相关心功能指标改善更明显（P < 0.05或P < 0.01）。见表1。

2.3 两组患者治疗前后血浆sRAGE、NF-κB水平比较

两组患者治疗后血浆sRAGE、NF-κB较治疗前降低（P < 0.05或P < 0.01）；与对照组治疗后比较，rhBNP组患者血浆sRAGE、NF-κB水平改善更明显（P < 0.05）。见表2。

2.4 不良反应

两组患者均无变态反应发生，rhBNP组低血压4例，头痛2例；对照组低血压3例，头痛1例；rhBNP组不良反应发生率（14.0%）与对照组（9.3%）比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。

3 讨论

心力衰竭是心脏疾病发展到最后的终末阶段，临床上应用利尿剂、洋地黄类药物、扩血管药物等治疗，效果一般。rhBNP药物是一种利用基因重组DNA技术，从大肠埃希菌中提取合成的无菌冻干制剂[6]。rhBNP是一种人工合成的内源性激素，具有排钠利尿、扩张血管、拮抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活及交感神经系统、改善肾血流及肾小管功能的作用[7]。近年来，rhBNP治疗急慢性心力衰竭的临床研究越来越多，能有效改善患者心功能，疗效较好[8-9]。张霞等[10]研究表明，应用rhBNP治疗CHF有效率为85.7%，显著高于对照组的63.5%。熊峰等[11]研究表明，rhBNP可显著降低CHF患者白细胞介素-6（IL-6）浓度，机制可能与其扩张全身动静脉，降低心肌氧耗以及扩张冠状动脉，增加心肌供血供氧，改善心肌缺血情况下炎性细胞因子释放有关。张彬等[12]研究表明，在常规治疗基础上加用冻干rhBNP治疗急性心肌梗死合并心力衰竭患者，降低NT-proBNP、C反应蛋白（CRP）水平，改善心功能，值得临床推广。此外，rhBNP除了改善心力衰竭症状、减少水钠潴留、缓解利尿剂抵抗、降低再入院率外，同时也减轻了患者的经济负担[13-14]。本研究结果显示，rhBNP组总有效率明显高于对照组，两组治疗后LVESD、LVEDD、LADD均明显降低，CI、LVEF明显升高，与对照组比较，rhBNP组各心功能指标改善更明显。表明加用rhBNP能显著提高临床疗效，减轻心室肥厚，明显改善心功能。

RAGE是一种多配体受体，在多种细胞表面都有表达，正常情况下表达极低，当出现病理变化时，如炎症、血管损伤等，RAGE表达明显增加[15]。当心肌细胞受损时，RAGE表达增加，与配体结合后引起钙代谢损害，血管收缩，心肌纤维化等，从而引起心肌收缩舒张功能障碍[16]。郭新颖等[1]研究证实，心力衰竭患者血浆sRAGE水平增高，与心力衰竭的严重程度相关。表明sRAGE在心力衰竭过程中起一定的作用。Mahajan等[17]研究发现，sRAGE可减轻氧化应激及炎性反应，降低血管通透性。心力衰竭时，sRAGE水平增加，具有保护心肌细胞的作用[18-19]。NF-κB最初是從B淋巴细胞中发现的能与免疫球蛋白κ、轻链基因κB序列特异性结合的NF-κB，静息状态下，以同源或异源二聚体形成存在于胞浆中，与抑制性蛋白κB结合在一起无活性[20]。在病毒、炎性因子等刺激下可激活NF-κB，参与了氧化应激和炎性反应[21]。研究证实，NF-κB在心力衰竭发生、发展过程中起重要的作用[22-23]。CHF患者外周血NF-κB表达水平显著增加，与CHF患者心室重构严重程度呈正相关，也是CHF患者心室重构严重程度的独立影响因素[24-25]。糖基化终末产物通过与RAGE相互作用，可诱导细胞内氧化应激，激活多个信号传导途径，包括P38通路、NF-κB，造成血管内皮损伤[26]。由此也造成sRAGE分泌增多，加剧心肌细胞损伤。有研究发现，糖尿病大鼠心肌组织中NF-κB、RAGE呈高表达[27]。NF-κB是RAGE的一个启动子，与RAGE形成正反馈，参与了糖尿病心肌病的进展，逐渐出现充血性心力衰竭。本研究结果显示，慢性心力衰竭患者予以治疗后，sRAGE、NF-κB水平明显降低，且rhBNP组下降更为明显。表明rhBNP可有效降低血浆sRAGE、NF-κB水平，从而减轻炎性反应，保护心肌细胞。

综上所述，rhBNP治疗CHF效果好，有效改善心功能，降低CHF患者血浆sRAGE、NF-κB水平，可能对心肌细胞有一定的保护作用。

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