重症急性胰腺炎合并胰性脑病的机制及诊治进展

叶子 沈世强

·综 述·

重症急性胰腺炎合并胰性脑病的机制及诊治进展

叶子 沈世强

胰性脑病是重症急性胰腺炎严重的并发症之一，其临床表现主要以神经精神症状为主。其死亡率高，预后差，发病机制目前仍不明确。本文就胰性脑病的发病机制及其诊治加以综述，积极消除各种诱因，早期诊断、早期治疗是治疗胰性脑病的关键。

胰性脑病； 发病机制； 诊断； 治疗

胰性脑病(pancreatic encephalopathy,PE)是在重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis,SAP)发生发展的过程中出现定向力障碍、意识模糊、烦躁、抑郁、躁狂等神经精神障碍的临床表现的一类临床综合征。PE作为SAP严重并发症之一，一旦发生，死亡率很高，约67%～100%[1]。目前临床上由于抑酶药物的使用和早期补液等对症治疗使SAP的死亡率降低，导致医生对于SAP合并PE的诊治认识不深刻，发生时可引起严重的后果，临床上应加以重视，早期诊断治疗可降低其死亡率。

一、发病机制

1.酶学学说 目前大多数研究都支持胰酶学说，即认为PE的发生与胰酶释放入血有关，特别是磷脂酶A2释放入血，通过血脑屏障，导致脑组织的损害，此学说已在动物实验中复制出PE 模型得以证实[2]。有研究发现PE的脑脊液脂肪酶浓度明显高于急性脑血管意外和无PE胰腺炎，故可以认为血脂肪酶增高入血，进入中枢神经系统，导致中枢神经组织的脱髓鞘作用[3]。近年来，发现胰酶中磷脂酶A，特别是磷脂酶A2(phospholipase A2，PLA2)被蛋白酶或胆汁激活后，将胰液中的磷脂转化成溶血性磷脂[4]，从而破坏细胞膜的磷脂层，可透过血脑屏障进入脑，引起脑组织出血，脑软化即脱髓鞘与细胞结合的磷酸脂酶A2破坏细胞核与细胞质内的核酸结构，引起脑功能障碍[5-6]。血脑屏障的破坏，可导致血液中的致敏T细胞及炎症因子进入中枢神经系统引起脱髓鞘改变，神经髓鞘可降解出髓鞘碱性蛋白(myelin basic protein，MBP)和蛋白脂蛋白(preoteolipid protein，PLP)，这可能对PE的诊断有一定的意义[7]。有研究认为PLA2是造成PE最主要的原因[8]。此外，有研究认为，PLA2可破坏肺泡表面活性物质Ⅱ，使其减少，肺泡萎陷，造成肺功能障碍，引起低氧血症，进一步加重脑细胞损害[9]。国内有实验报告应用PLA2经实验动物颈内动脉注入后造胰性脑病的动物模型，引发动物脑纤维细胞脱髓鞘病变[2]。

2.血流动力学学说 SAP炎症反应期大量液体渗出进入腹腔、胸腔等第三间隙，导致有效循环容量不足, 对于病情较重或者早期补液不充分的病人，会严重影响血流动力学，造成低血容量休克，从而影响脑组织灌注，影响脑组织微循环，使脑组织缺血缺氧。脑细胞代谢障碍，从而可引起一系列精神神经症状，若低灌注仍持续不能改善，严重可致脑细胞坏死，可有神经精神后遗症。

3.炎症介质及血管活性物质学说 炎性介质,如肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)和白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6),促使通透性增加,破坏血脑屏障，也可能是PLA2释放入血，激活了机体的炎症反应，从而引起一系列的级联反应，主要表现为脑组织渐进性水肿，脑微血管内炎症细胞聚集，神经纤维脱髓鞘等改变[2,4]。目前研究较多的TNF-α，TNF-α介导的脑组织损害可能与以下机制有关[10]：TNF-α是单核细胞产生的促炎症细胞因子，在急性胰腺炎中，TNF-α可导致胰腺腺细胞的死亡，也可以使其他促炎性介质的细胞的表达，比如IL-1和IL-6。动物研究表明用抗TNF-α抗体或TNF-α受体溶解剂阻断TNF-α的效应可降低急性胰腺炎的严重程度，通过阻断TNF-α的效应可降低相应的死亡率[11]。目前有动物研究关于TNF-α单抗治疗PE模型的小鼠，治疗后较未治疗的小鼠的胰腺及脑组织病变程度减轻，TNF-α单抗可能在PE的治疗中对脑组织有保护作用，但目前对单抗药物浓度及对全身的影响仍需研究[12]。另外有研究指出吲哚胺2,3-双加氧酶在急性胰腺炎中炎症因子激活通路及作用过程中可能有重要作用[13]。除此之外，目前还有内毒素、Spla2-Ⅱ、PMN-弹性蛋白酶、补体、细胞因子和化学因子等可能参与了PE的发生发展。

4.代谢障碍学说 急性反应期出现的各种水、电解质严重紊乱可引起脑水肿, 以及可能存在的高脂血症、高糖或低糖血症引起的脑代谢障碍。Menza等[14]认为急性胰腺炎并存电解质失衡、血糖增高、感染或手术创伤带来的应激反应可致PE发生。因电解质紊乱，尤其是低磷等导致出现神经、精神症状都可能诱发中毒性脑病的发生。真菌感染出现的意识改变也是其一方面。

5.维生素缺乏学说 病程中长期禁食，或者治疗过程中过早进食导致胰腺炎复发、疾病反弹，长期禁食引起的维生素B1缺乏，由于摄入不足、消耗，导致全身各脏器功能代偿储备耗竭，引起Wernicke脑病，使一部分认知功能丧失。PE时，可有相类似的发病机制。临床已有研究表明，静脉补充维生素可以降低PE的发生率，在发生了PE的病人补充维生素可缓解脑病的症状和减轻脑组织损害, 早期足量补充有的甚至是治愈PE 的关键[15-16]。

6.多因素作用学说 PE的发生可能不止单方面的因素，有可能是酶学、炎症、代谢、维生素等机制共同作用的表现，比如由于大量的胰酶、坏死组织的吸收和细菌毒素入血，激活了凝血、纤溶、补体和激肽系统等，并产生了血小板激活因子、组织胺、内毒素、Spla2-Ⅱ、PMN-弹性蛋白酶、补体、内腓肽、前列腺素和血管舒缓素等许多生物活性因子，它们均能严重干扰血流动力学，导致微循环障碍，加重脑组织损伤。另外, 低氧血症、血糖紊乱、酸碱失衡、氮质血症、严重感染和强烈的应激反应等影响脑微血管的代谢, 其功能进一步恶化而促发脑病。可能PE病人就是多因素参与而引起的一系列临床综合征，对于PE的病人来说，针对上述的各种可能的发病机制进行积极有效的对症治疗，消除诱因，对PE的治疗及早期恢复意义更加巨大。

目前对于胰性脑病具体发病机制仍不明确，对于上述的学说都有相应的研究支持该学说。但目前仍没有定论，大多数研究都支持胰酶学说。PE的作用机制可能不止单因素作用的结果，可能与多学说共同作用有关。

二、临床表现及诊断标准

1.临床表现 对于PE的诊断，目前没有明确的诊断标准。临床诊断主要是根据临床表现及辅助检查可初步诊断。但需排除其他原因引起的脑病。PE临床表现无特异性，诊断依赖病史和检查的综合分析。首先必须符合SAP诊断的病人，出现头痛、烦躁不安、多语、定向力障碍、嗜睡、狂躁、幻觉, 甚至出现昏迷等精神症状,就要开始警惕是否合并了PE。神经系统检查发现有脑膜刺激症、四肢强直、反射亢进或消失等表现。

2.辅助检查 脑电图检查绝大多数PE病人异常改变，均为非特异性，可表现为不同程度的广泛性慢波, 并同步性Q波及δ波爆发，PE恢复后脑电图表现正常。头颅CT平扫有不同表现，可以表现为未见明显异常，也可表现为脑实质脱髓鞘改变或脑炎改变，MRI对脑组织病变比较灵敏和客观，如情况允许，可作为常规检查，有病例报告有局部脑组织水肿，脑白质信号异常等改变[17]。也可行脑脊液检查，淀粉酶和(或)脂肪酶增高有一定参考价值。当前研究较多的是关于MBP在PE病人的诊断价值，MBP是构成神经髓鞘的主要蛋白质，当SAP病人脑组织损害时，MBP暴露或释放至脑脊液中时，可刺激机体产生抗MBP抗体，刺激单核细胞产生TNF-α和IL-6，导致PE的发生发展[18]。故可以从血清及脑脊液中检测MBP、MBP抗体、TNF-α和IL-6的浓度来评估PE的发生发展可能有一定的意义。

3.鉴别诊断 但我们仍需与其他原因引起的脑病相鉴别：糖尿病高渗性昏迷、脑卒中、脑炎以及肝性、肾性、肺性脑病等疾病相鉴别。

三、治疗

1.治疗方案的选择 由于PE是SAP病程中伴随出现的综合征，故对于PE的治疗还是以治疗SAP为主，对于SAP的病人，手术治疗还是非手术治疗一直以来争议不断，但临床上由于生长抑素等的广泛使用，以保守治疗为主的呼声甚高，有人提倡治疗方案个体化，因人因病制宜，一旦病情进行性恶化, 且外科手术指征明确, 应不失时机地施行手术治疗,至于手术的方式、范围、分期与否则视具体病人具体情况而定。

2.常规治疗 PE一般发生在SAP急性反应期时(发病2周以内)，积极治疗SAP，目前较为推荐的是在疾病早期行严密地观测病情发展，行动态急性生理与慢性健康评分(acute physiology and chronic health evaluation，APACHEⅡ)，评估SAP的严重度，积极抗感染、抑酶、补液等对症支持治疗，尤其应注意临床上已广泛使用生长抑素(施他宁)或生长抑素的衍生物(奥曲肽等)抑制胰腺分泌。抑肽酶(乌司他丁)对治疗PE、降低重症胰腺炎的死亡率可能有一定的效果[1,19]。

3.对症治疗 对于已出现PE者，在常规治疗基础上，应用脱水剂如甘露醇、高渗糖、白蛋白等药物以降低颅内压及中等剂量激素冲击。当然，用药期间应动态监测血糖浓度变化，避免高血糖及低血糖加重精神症状。对于精神症状严重的应对症处理，如对躁动和伴躁狂性精神症状者可给地西泮或亚冬眠，必要时要应用氯丙嗪等精神病药物，可消除症状，使病人得到充分休息[20]。PE病人大多死于多系统器官功能衰竭(multiple systemic organ failure,MSOF)，SAP常伴有急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distresssyndrome，ARDS)，肝、肾功能不全或衰竭、心力衰竭等，在此基础上再出现PE，更增加病人死亡的危险性。故我们在临床工作中对于SAP病人应积极防治并发症，防止出现MSOF。

4.腹腔灌洗、血液滤过 有国内报告报道这些方法可以明显改善中毒症状，对ARDS、肾衰竭、PE等均有良好的防治作用,对阻止病情发展、缓解症状、减少并发症和降低死亡率已有较多共识。目前我国临床上也应用过这些方法，对于有腹腔感染征象的病人，循环稳定后可行连续静脉-静脉血液滤过治疗(continue veno-venous hemofiltration，CVVH)，对于腹水量大，而无感染征象的病人可行腹腔灌洗治疗[21]。CVVH具有强大的对流、弥散和吸附作用，能迅速降低血胰酶水平，减轻胰酶对组织器官的损伤，可得到较好的临床效果[22]。

5.介入治疗 现在介入治疗在我们临床中用途越来越广泛，有文献报告根据胰腺病变部位选择性置管靶动脉，体外泵入生长抑素或其衍生物治疗SAP，在理论上可直接作用于病处的原发性治疗。胰头病变时将导管前端插入胃十二指肠动脉，胰体尾部病变则插入脾动脉，全胰弥漫性病变则插入腹腔动脉，连续用药3～7 d后拔去导管，穿刺处压迫止血并加压包扎，不再静脉使用生长抑素。除胆源性胰腺炎伴胆道梗阻要先或同时手术外，凡急性胰腺炎，均可行介入治疗，无禁忌证的SAP，越早介入治疗效果越好，已经有多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)发生，治疗效果差。同时应该还要注意每天的灌注量及速度，导管是否在预到达的位置，保持无菌及防治血栓，在临床上值得推广。通过介入治疗，ARDS和PE发生率降低，病死率降低。然而并发症发生率无显著差异，其原因不清楚，还有待继续研究[23]。目前在实验研究方面有TNF-α单抗稀释后治疗小鼠的PE模型，且在治疗后小鼠的血清 TNF-α较未治疗小鼠的胰腺及脑组织病变程度减轻，故TNF-α单抗可能在PE的治疗中对脑组织有保护作用[12]。但对单抗药物浓度及具体机制仍需研究，目前尚无此单抗在人体上的应用报道。

6.手术治疗 虽然目前SAP手术治疗较以前明显减少，但是对于SAP存在胆道梗阻、黄疸进行性增加、腹膜炎范围逐渐扩大、腹腔高压或无法排除其他急腹症的情况下，行手术治疗是有必要的。但具体手术方式可能不同，有文献报道，腹腔穿刺置管引流、胰腺被膜切开、胰腺周围及盆腔引流，术后灌洗这种简单手术不但可起到引流作用, 也可缩短手术创伤及全身麻醉时间，从而利于ARDS和PE的恢复。较为复杂的手术方式可能会增加术前并发症的严重程度或出现新的手术并发症，而增加病人的死亡率[24]。对于SAP并发中枢神经异常的病人，是手术治疗还是保守治疗，目前大家意见不统一，有人认为手术治疗可较快缓解在PE病人的症状以及脓毒血症所引起的全身反应。手术清除胰腺坏死组织，术后引流，或因胆道梗阻而引起的急性胰腺炎行胆囊切除术加胆道探查术，相比常规保守治疗，手术治疗能显著改善病人的病死率和并发症的发生，提高治疗效果[25]。

7.补充B族维生素 SAP也可在后期甚至在恢复期(2周以后)发生的中枢神经异常表现为迟发性胰性脑病，虽然现在关于PE的发病机制不是完全清楚，但有临床上研究表示在SAP期间常规使用B族维生素较未使用的SAP的病人，PE发病率降低，发生PE的病人使用B族维生素治疗可使部分病人的PE治愈。这可能与长时间缺乏B族维生素有关。经静脉及口服补充维生素B1，一般病人可于1周内症状逐渐缓解或消失,但有少数仍留有神经精神症状[15]。

8.其他 有研究用低分子肝素在实验动物上研究对小鼠大脑组织的保护作用，可能低分子肝素的应用抑制炎症反应的激活，从而减少脑细胞的凋亡[26]。在人体上的研究也有，具体机制不明确，治疗效果值得肯定[27-28]。有些中药，如上述的乌司他丁，除此还有灯盏花素通过抑制PKC-α活性，减少炎症介质的产生，减轻对急性出血坏死性胰腺炎大鼠脑组织的损伤[29]。有报道β-七叶皂苷钠对实验大鼠脑病的治疗有良好的效果[30]。但这些研究只停留在动物实验中，目前尚无应用于人体的报道，其安全性及有效性有待深入探讨。

综上所述，PE是SAP比较少见但死亡率较高的并发症，PE的发生可能是由于多种因素作用的结果，针对上述的各种发病机制，采取相对应的治疗，疗效尚可。近年来，国内外关于PE的研究较少，国外关于PE的研究大多在病例报告及动物实验上，可能与PE的发生较少有关。由于PE发病较少，目前缺少各种治疗方案的疗效对比性研究，且存在着个体差异性，故难以抉择出系统性的治疗方案。介入治疗是针对病灶治疗的微创治疗，理论上治疗效果很好，但实际上临床关于介入治疗这方面的研究较少，大样本治疗也较少，仍需进一步研究。对于TNF-α单抗治疗，目前也只是局限在动物研究上，且TNF-α单抗药物价格昂贵，关于药物的作用浓度及对全身的影响仍需深入探讨。

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Researchprogressinpathogenesis,diagnosisandtreatmentofsevereacutepancreatitiscomplicatedwithpancreaticencephalopathy

YeZi,ShenShiqiang.

DepartmentofHepatobiliary&LaparoscopicSurgery,RenminHospital,WuhanUniversity,Wuhan430060,China

ShenShiqiang,Email:swsw2218@hotmail.com

Pancreatic encephalopathy is one of severe complications in severe acute pancreatitis, of which the main clinical manifestations are neuropsychiatric symptoms. Pancreatic encephalopathy has high mortality and poor prognosis, and the pathogenesis is still unclear. This paper reviews the pathogenesis, diagnosis and treatment. The key for pancreatic encephalopathy is to eliminate causes, early diagnosis and early treatment.

Pancreatic encephalopathy; Pathogenesis; Diagnosis; Treatment

R656.1

A

10.3969/j.issn.1003-5591.2017.06.020

430060 武汉，武汉大学人民医院肝胆腔镜外科

沈世强，Email : swsw2218@hotmail.com

10.3969/j.issn.1005-6483. 2003.05.054.

2017-06-08)