心脏疾病与非甲状腺病态综合征的相关性研究进展

段光臣, 任 颖

(上海交通大学附属第六人民医院 特需医疗科, 上海, 200233)

心脏疾病与非甲状腺病态综合征的相关性研究进展

段光臣, 任 颖

(上海交通大学附属第六人民医院 特需医疗科, 上海, 200233)

非甲状腺病态综合征; 心脏疾病; 心力衰竭; 甲状腺激素

非甲状腺病态综合征(NTIS)指在无明显甲状腺疾病的情况下出现甲状腺功能检查的异常。研究[1-3]发现多种疾病的进程中都伴有这种综合征的出现，表现为血浆游离T3减少，血浆反T3蓄积，血浆游离T4和促甲状腺激素(TSH)正常或降低。传统观点[4]认为NTIS是非甲状腺疾病状态下减慢代谢、储存能量的一种生理性适应。目前研究[5]表明低T3发生的病理生理机制复杂，下丘脑-垂体-甲状腺轴(HPT轴)中枢部分和外周部分以及肝肾等脏器都有参与，而且对于低T3时是否需要补充甲状腺激素仍证据不足。在充血性心衰患者当中，非甲状腺病态与患者死亡率明显增加相关。低甲状腺激素状态对心血管系统的直接影响可能解释这种风险的相关性。本研究探讨了NTIS出现的病因及发病机制, NTIS与心脏疾病预后的关系及其潜在的病理生理意义，同时还有补充甲状腺激素对伴NTIS的心脏疾病患者近期和远期预后的影响，现综述如下。

1 NTIS发病机制进展

NTIS常合并出现在多种疾病中，如心脏疾病、肾脏疾病、肝脏疾病、严重感染，以及饥饿、严重的营养不良和外科术后等状况，在NTIS状态下，外周甲状腺激素浓度的变化，特别是T3的降低与多种机制相关。

1.1 HPT轴外周部分机制

血浆游离T3浓度降低，其外周机制方面源于外周甲状腺激素代谢的改变，由脱碘酶活性改变引起的外周组织T4向T3转化减少[6]。循环中甲状腺结合球蛋白、清蛋白以及这二者与甲状腺激素的亲和力变化也是引起T3减少的部分原因。临床研究和体外实验[7-8]都发现炎症细胞因子如白细胞介素-6在NTIS的发展过程中扮演了重要的角色。Vidart J等[9]的一项随机的、多中心的临床实验，对急性心肌梗死患者通过静脉途径给予氮-乙酰半胱氨酸，发现氮-乙酰半胱氨酸阻止血浆T3水平降低，促进血浆反T3水平降低，检测氮-乙酰半胱氨酸干预组和安慰剂组细胞内、外抗氧化分子以及总羰基含量发现, 48 h后干预组抗氧化分子含量明显增加，总羰基含量明显下降，而安慰剂组前后无明显差异，认为给予氮-乙酰半胱氨酸可以快速逆转急性心肌梗死患者因氧化应激导致的急性期甲状腺激素水平紊乱。因此氧化应激状态影响着甲状腺激素水平变化。Langouche L等[10]一项随机的、多中心的临床研究纳入4 640例入住重症监护室的外科术后成年患者，随机分为早期肠外营养组(入住重症监护室后48 h内即开始肠外营养)和延迟的肠外营养组(入住重症监护室后，前8 d内未开始肠外营养)，亚组分析纳入其中复杂外科术后的、排除280例行肠内营养治疗的患者，探讨严重疾病患者早期营养限制对非甲状腺病态的影响，以及和预后的关系，发现延迟肠外营养组并发症减少，恢复加快，延迟组循环中TSH、总T4、T3水平，T3/反T3比率和瘦蛋白水平都降低, T4进一步降低减少了延迟肠外营养的预后获益，而进一步降低的T3/反T3比率从统计学上解释了部分预后获益，提示严重疾病早期耐受营养限制可以加快恢复，进一步疾病发展则使非甲状腺病态恶化，表明严重疾病患者，与营养限制相比，更加显著的外周甲状腺激素失活可能是一个有益的适应，然而T4降低可能是有害的。de Vries EM[11]等一项对大鼠进行禁食(36 h)和食物限制(21 d, 每日提供食物需要量的50%)动物实验发现，禁食36 h后血浆T3、T4都下降，而食物限制只有19%出现血浆T4浓度下降; 禁食36 h后肝脏组织T3浓度而非T4出现下降，而且21 d食物限制后肝脏组织T3、T4浓度都下降，进一步检测肝脏脱碘酶发现禁食36 h的3型脱碘酶 mRNA表达和活性出现明显增加, 21 d食物限制后3型脱碘酶mRNA表达和活性也同样增加，但弱于前者，因此食物限制和禁食引起肝脏甲状腺激素代谢的显著改变，这可能是引起NTIS中所观察到TH浓度变化的原因之一。

1.2 HPT轴中枢部分机制

就HPT轴中枢部分改变方面, de Vries EM等[12]通过对既往垂体表达的2型脱碘酶在垂体层面甲状腺激素代谢中所起作用的基础研究总结后推断: 疾病引起脑室膜细胞2型脱碘酶表达增加，进而促进T3产生增加，最终抑制了下丘脑室旁核促甲状腺释放激素(TRH)释放。应用特殊抑制剂的研究发现核转录因子-κB和垂体2型脱碘酶表达上调存在因果关系。de Vries EM等[13]继续对敲除脑室膜细胞炎症通路组成元件RelA(核转录因子-κB的p65亚基)基因的小鼠(RelAASTKO)研究时发现, RelAASTKO小鼠脂多糖诱导2型脱碘酶增加，并且和同窝出生的野生型小鼠相比，其下丘脑的Trh mRNA水平减少，然而垂体Tshβ亚基表达和血浆甲状腺激素浓度持续降低，推论RelA是脂多糖诱导下丘脑2型脱碘酶增加和TRH减少的必要因素，然而HPT轴中枢部分改变并不是垂体Tshβ亚基表达降低和血浆甲状腺激素浓度降低所必需的。van Zeijl CJ等[14]体外试验促炎细胞因子通过核转录因子-κB诱导GPB5(TSH的亚单位，另一个是GPA2)转录，严重疾病状态下小鼠体内垂体和下丘脑中GPB5(非GPA2)转录上调以及缺乏GPB5亚单位减少垂体和下丘脑中TSH受体抑制，说明GPB5单独发挥作用，并且在严重疾病中参与TSH受体调节，该研究首次发现小鼠体内GPB5的调控机制，这也增加了疾病下HTP轴中枢部分改变的的机制的复杂性。

1.3 药物对甲状腺激素水平的影响

心内科常用药物，如强效的Ⅲ类抗心律失常药物胺碘酮，通过蓄碘、T3-受体结合力改变、影响脱碘酶的活性及代谢来影响甲状腺，扮演了弱的T3拮抗剂作用[15]; 而某些药物，如大剂量皮质醇激素应用的患者下丘脑TRH的释放受到抑制，并且TSH对下丘脑的负反馈效应也受到抑制; 多巴胺也可影响垂体促甲状腺激素分泌，从而使甲状腺激素分泌减少。

2 NTIS与心脏疾病的联系

Opasich C等[16]早期的一项大样本的、前瞻性的调查研究发现，患有中、重度心衰的患者中NTIS的发生率为18%, 并且NTIS的出现与心脏功能受损的程度相关。Frey A等[17]对758例收缩型心衰的住院患者的队列研究发现，在中位数为3年的随访时间段内，调整年龄因素后，合并正常甲状腺病态综合征的心衰患者较甲状腺功能正常患者死亡率增加3倍，然而亚临床及临床甲状腺功能减退患者都和调整年龄因素后的死亡率增加不相关，因此对于中重度心衰患者，进一步诊断和治疗亚临床甲状腺功能减退不是必要的，而正常甲状腺病态综合征是心衰患者预后差的重要预测因子。Ozcan KS等[18]的一项针对457例经历冠脉介入术的急性ST段抬高型心肌梗死患者的临床研究发现，游离T3水平低在急性心肌梗死患者中常见，并且是其短期(住院期间死亡率)和长期(远期死亡率)预后差的强烈预测因子。Kozdag G等[19]研究缺血性和非缺血性的扩张性心肌病患者多因素分析后发现，高B型钠尿肽和低游离T3可能是其预后差(再住院率和死亡率)的预测因素，二者结合在评估慢性心衰患者预后时意义更大。Chuang CP等[20]对伴有心衰的严重疾病患者长期随访发现，T3水平是其全因死亡率和心脏病因死亡率的一个独立的预测因子，而且高水平的氮末端B型钠尿肽前体和低水平的T3预示着这类患者的长期预后会更差。Dietrich JW等[21]对心脏外科术后房颤发生的一项临床研究发现，对于心脏外科术后房颤患者，血浆游离T3浓度明显降低，但仍然在正常范围内, 3, 5-二碘甲状腺原氨酸浓度和反T3浓度正相关，和游离T3浓度呈负相关，而且3, 5-二碘甲状腺原氨酸浓度在NTIS和最终发生心脏外科术后房颤患者中明显升高。多因素Logistic回归分析显示，游离T3, 3, 5-二碘甲状腺原氨酸、总心房传导时间、左房容量指数和Fas配体是心脏外科术后房颤的独立预测因子，证实心脏外科术后房颤患者出现游离T3降低并且首次提出心脏NTIS患者3, 5-二碘甲状腺原氨酸升高。

3 心肾综合征

无论是生理还是病理情况下，心脏和肾脏功能都密切相关。心衰可以导致肾衰，肾衰也可以导致心衰，这种情况被称为心肾综合征[22]。心肾综合征代表着肾衰和充血性心衰最后的共同通路，并且预后差，所以联系肾衰和心衰进程的因素被称心肾连接因子。处于非甲状腺病态范畴的甲状腺功能和含量的改变被认为是心肾连接因素，正如伴随非甲状腺病态发展的肾衰和心衰进程一样。

de Jager DJ等[23]研究发现在心血管疾病死亡率方面，终末期肾衰患者比普通人群高8倍还多，并且Smith GL等[24]发现心肾综合征患者心血管死亡率还会进一步增加。Xu G等[25]对176例慢性肾脏病患者研究发现，血浆游离T3与白细胞介素-6水平和左心室质量指数与过早的心血管疾病事件相关，低血浆游离T3与高白细胞介素-6水平是慢性肾脏病患者心血管疾病事件发生的强烈预测因子。Meuwese CL等[26]随访研究发现，终末期肾衰患者血管疾病死亡率部分归因于非甲状腺病态的发生。心脏疾病和肾脏疾病都常伴随非甲状腺病态的发生，多种因素，如炎症、营养不良等普通因素以及心脏和肾脏疾病特异的病理生理因素导致非甲状腺病态的进展，反之，非甲状腺病态可以导致心血管和肾脏功能恶化，患有心脏疾病和/或肾脏疾病患者因心血管疾病死亡的风险性增加也与NTIS相关，在心脏和肾脏衰竭的情况下非甲状腺病态的发生以及对器官、系统带来的恶性影响表明，非甲状腺病态在心肾综合征中扮演了一个心肾连接因子的作用[27]。

4 补充激素对合并NTIS心脏疾病的影响

心血管系统是甲状腺激素主要的靶器官，甲状腺激素可以通过多种途径对心脏功能和外周血管张力发挥作用，明显的甲状腺功能减退引起心肌收缩力下降，反过来减弱的心肌收缩力又降低甲状腺激素代谢[28]。亚临床甲状腺功能减退也展现出左心室舒张功能损伤，但通过甲状腺激素替代治疗，左心室舒张功能又恢复正常[29]。

D'Aloia A 等[30]一项针对严重失代偿心衰患者短期多巴酚丁胺治疗的初步试验发现多巴酚丁胺逆转低T3综合征与持续状态的严重心衰患者短暂血流动力学及神经激素改善是相关的。Mittnacht J等[31]一项对经历体外循环患儿急性期出现短暂的甲状腺功能障碍给予T3干预的一项随机、双盲、安慰剂对照的临床研究，采用静脉输注给予T3方式(术后第1天2 μg/kg、第2～12天1 μg/kg), 短期内可以减少患儿术后护理时间，并改善心肌功能，长期随访(随访年限为10～19.6年，中位数为10.7年)后通过量表法对研究对象的认知功能、集中力和注意力、执行功能、粗大和精细运动技能检测发现2组无明显差异，因此术后短期的T3补充对经历体外循环患儿生长、甲状腺功能、心脏功能、全量表智力、集中力和注意力、运动系统发育并无长期获益。虽然给予补充甲状腺激素能够使患者血浆甲状腺激素水平正常化，并且短期内对心室功能和神经内分泌状况有所改善[32], 但是长期应用对患者远期预后的影响仍缺乏有力证据，因此需要更多大样本的随机对照试验来明确甲状腺激素替代治疗对伴有NTIS的心脏疾病患者的临床意义。

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R 541

A

1672-2353(2017)24-231-04

10.7619/jcmp.201724103

2017-06-22

任颖