合并假性Bartter综合征的小儿囊性纤维化1例并文献复习

李冀，张岩，王薇，万伟琳，邱正庆

(中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院，北京100730)

合并假性Bartter综合征的小儿囊性纤维化1例并文献复习

李冀，张岩，王薇，万伟琳，邱正庆

(中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院，北京100730)

目的 探讨合并Bartter综合征的小儿囊性纤维化的临床表现、诊断和基因型特点。方法 回顾性分析华人中首例合并假性Bartter综合征的囊性纤维化患儿的临床表现、基因型特点等，并复习相关文献。结果 患儿女，16个月，临床表现为反复呼吸道感染伴发作性低钾低钠低氯性碱中毒。汗液氯离子(Cl-)左下肢为 108.4 mmol/L，右下肢为120.4 mmol/L。囊性纤维化穿膜传导调节因子(CFTR)基因突变分析，发现2个已知基因突变，即R709X(母源)、G970D (父源)。结论 合并假性Bartter综合征的囊性纤维化患儿主要表现为反复肺部感染、汗液Cl->60 mmol/L；突变基因为R709X和G970D。

囊性纤维化；Bartter综合征；囊性纤维化穿膜传导调节因子；小儿

囊性纤维化是一种常染色体隐性遗传病[1]，其致病基因位于第7号染色体上，被称为囊性纤维化穿膜传导调节因子(CFTR)。CFTR编码一种Cl-通道蛋白，其基因突变可导致此蛋白质合成、翻译异常和功能缺失，造成外分泌腺导管上皮细胞膜对氯离子的通透性下降，引起外分泌腺体功能异常，汗液中Na+、Cl-浓度异常增高[2]。囊性纤维化患儿婴儿期多表现为生长发育迟缓、脂肪泻以及呼吸道症状[3]，部分患儿可出现电解质和酸碱平衡紊乱；出现低钾血症、低钠血症、低氯血症和碱中毒时其临床表现类似Bartter综合征，故称为假性Bartter综合征[4]。迄今为止，英国、沙特阿拉伯、阿联酋、塞尔维亚等国家均报道过合并假性Bartter综合征的囊性纤维化病例，但国内中尚无该病例报道。2014年5月7日本院收治1例合并假性Bartter综合征的囊性纤维化患儿，现将诊治经过报告如下。

1 病例报告

患儿女，16个月，因“反复咳嗽10个月”于2014年5月28日入院。患儿自6月龄起反复发热伴咳嗽，咳黄色黏痰。多次多家医院痰培养提示“铜绿假单胞菌感染”，经抗感染治疗后肺部感染好转，但反复发作。胸部CT示左肺上叶支气管远端截断，肺组织过度充气。支气管镜检查未见明显气道畸形，但发现气道内较多脓性分泌物。T淋巴细胞亚群、淋巴细胞激发试验、免疫球蛋白等检查均未见明显异常。血电解质：K+1.9 mmol/L，Na+118.5 mmol/L，Cl-64 mmol/L。当地医院考虑“Bartter综合征”，但基因检测结果不支持Bartter综合征Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ、Ⅳb型及Gitelman综合征。外院考虑遗传代谢性疾病，行尿代谢筛查，结果未见异常。2014年5月7日无诱因再次出现较频繁咳嗽，我院急诊以“反复咳嗽、发热伴电解质异常原因待查”收入院。患儿呼吸道感染发作时纳差，呼吸道感染控制时食欲可；发病以来睡眠可，无多饮、多尿或腹泻。既往史：7月龄起反复于颈部、腋下、外阴区等部位片状红色皮疹，质地较硬；外院查过敏源示大豆、鸡蛋、蛋黄过敏。个人史：3月抬头，6月会坐，16月可扶站，不能独站。家族史：父母体健。有一哥哥，2011年出生，生后外院诊断“肠道闭锁”，已夭折。入院查体：体温37.2 ℃，HR 108次/min，呼吸22次/min，血压95/60 mmHg。体质量8 kg(第三百分位)，身长75 cm(第三百分位)。体型偏瘦。双前臂、背部可见散在粟粒大小红色斑丘疹；左侧臀部1 cm×1 cm大小红斑疹，高出皮面，表面粗糙。左侧腹壁1 cm×1 cm大小血管痣。心脏、腹部查体未见明显异常，双肺呼吸音稍粗，未闻及明显干湿性啰音。脑膜刺激征阴性，病理反射未引出。无杵状指。血培养结果显示表皮葡萄球菌阳性，痰培养显示铜绿假单胞菌阳性，G试验、痰抗酸染色、痰真菌培养均阴性。胸部CT：双侧胸廓对称，双肺纹理分布均匀，右肺上叶及小叶透过度减低。支气管镜、支气管树重建未见明显异物及支气管狭窄表现。血常规：WBC 30×109/L，N% 60%，Hb 136 g/L，PLT 393×109/L，CRP 50 mg/L。粪便苏丹Ⅲ染色阴性。血电解质：K+2.5 mmol/L，Na+134 mmol/L，Cl-70 mmol/L。汗液Cl-左下肢为108.4 mmol/L，右下肢 120.4 mmol/L(正常值Cl-≤60 mmol/L)。尿电解质：K+1.7 mmol/24 h，Na+2 mmol/24 h，Cl-7 mmol/24 h。血气分析(末梢血)：pH 7.586，PCO243.1 mmHg，BE 16.4 mmol/L，cHCO340.1 mmol/L，SO2(c)97.7%。结合患儿反复感染病史、假性Bartter综合征、胸部CT及家族史，考虑囊性纤维化可能大。进一步完善基因学检查，CFTR基因突变分析结果(插页Ⅲ图7)回报：发现2个已知致病性基因突变：R709X(母源)、G970D(父源)。依据囊性纤维化基因诊断标准[5]，该患儿存在典型肺囊性纤维化临床表现、皮肤发汗试验阳性(汗液Cl->60 mmol/L)、存在已知致病的CFTR基因突变[6]，故其合并假性Bartter综合征的囊性纤维化诊断明确。给予万古霉素及头孢吡肟治疗，咳嗽和发热症状好转，复查血培养阴性，但仍有反复咳嗽。出院后多次随诊，仍有反复发作的咳嗽伴发热，经积极抗感染治疗有效。

2 讨论

囊性纤维化主要表现为内、外分泌腺功能紊乱，黏液腺增生，分泌液黏稠，汗液NaCl含量增高，肺、气道、胰腺、肠道、胆道、输精管等腺管被黏稠分泌物堵塞所引起的一系列症状，以肺部病症最为严重且多见；肺部感染的主要致病菌是铜绿假单胞菌。汗液内NaCl含量增加是囊性纤维化的特征，如儿童汗液中Na+、Cl-浓度均>60 mmol/L可作为诊断囊性纤维化的依据[1]。综合目前已发表的文献[4,7～18]，经基因确诊的合并假性Bartter综合征的囊性纤维化患儿共报道46例，男26例、女20例，诊断年龄75天～15岁，常见临床表现包括咳嗽、反复呼吸道感染、脱水、呕吐、纳差、烦躁等。本病诊断主要依据临床表现、汗液电解质检查及基因学诊断。本例患儿临床表现为反复呼吸道感染、纳差，与既往国外报道相似[4,7～18]；诊断年龄16个月，亦符合国外已有报道[4,7～18]。迄今已正式发表的文献中报道的合并假性Bartter综合症的囊性纤维化的突变基因有F508 del、2988+1G>A、IVS18+1G>A、2789+5G、621+1G>T、G542X、G126D、1677TA、C1529G、N1303k、W 1282、G3978A及4382delA[4,7～18]。本例突变基因为R709X和G970D，在已知国内外文献报道的囊性纤维化合并假性Bartter综合征的基因突变中是首次报道。既往有研究认为，不同种族CFTR基因突变存在差异[12]，因此推测华人合并假性Bartter综合征的囊性纤维化患儿突变基因可能有别于其他种族。

本例幼年起病，慢性病程，主要存在反复呼吸道感染及低钾低氯性碱中毒两方面问题。患儿有反复呼吸道感染，结合其病史及实验室检查，可排除原发性免疫缺陷；其影像学检查未见明显气管扩张、肺血管发育异常、心脏异常等，结合其临床表现可排除先天性肺实质、肺血管发育异常及先天性心脏畸形、原发性纤毛运动障碍等疾病；患儿合并酸碱平衡紊乱及电解质紊乱，需考虑到囊性纤维化的可能。本例患儿反复铜绿假单胞菌感染，汗液中Cl->60 mmol/L，CFTR基因存在已知致病突变，考虑患儿囊性纤维化诊断明确。对于反复呼吸道感染，应在完善痰培养等病原学检查的基础上，根据药敏结果给予有针对性的抗感染治疗。在病原学及药敏结果尚未得出之前，建议经验性给予三代头孢、四代头孢或碳青霉烯类抗生素治疗。

本例患儿存在低钾低氯性碱中毒，但无频发腹泻、呕吐病史，无药物滥用史，因而可除外持续性呕吐(如幽门狭窄)、先天性失氯性腹泻、利尿剂滥用等原因导致的离子紊乱，其可能的致病原因有：① Bartter综合征：Bartter综合征可表现为低钾血症、低钠血症、低氯血症和代谢性碱中毒，Bartter综合征患儿的Cl-主要通过尿液丢失。本例尿电解质均正常，故Bartter综合征的可能性不大。②合并假性Bartter综合征：CFTR基因负责调节人体汗液的产生和分泌。囊性纤维化患者汗液中Na+、Cl-水平异常增高，过量的Na+、Cl-丢失可导致低钠血症、低钾血症及代谢性碱中毒[1]；此外，气温高、气候干燥、出汗多、呕吐、腹泻、感染等多种因素均促进囊性纤维化患儿发生假性Bartter综合征[6]。本例多次查血电解质示低钾血症、低钠血症、低氯血症、代谢性碱中毒，饮食改善后未予补充电解质治疗血气分析指标及血电解质即恢复正常，考虑为无肾性失盐表现；其汗液Cl->60 mmol/L考虑为皮肤丢失过多盐分所致，为假性Bartter综合征。

综上所述，华人中亦存在合并假性Bartter综合征的囊性纤维化病例，对于存在反复肺部感染、汗液Cl->60 mmol/L、存在已知致病基因突变的患儿应考虑合并假性Bartter综合征的可能。

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