调控滋养血管新生稳定动脉粥样硬化斑块的中西医治疗进展＊

2017-04-04张军平漆仲文

世界科学技术-中医药现代化 2017年10期

李萌，张军平，朱科，漆仲文，邹升

（天津中医药大学第一附属医院天津 300193）

动脉粥样硬化（Atherosclerosis，AS）是一种慢性炎症性疾病，是血管壁应对各种损伤的一种异常反应，以脂质沉积与斑块形成为特征，是冠心病、心肌梗死、脑卒中等缺血性心脑血管疾病的病理基础[1]。早在1876年，Koster就提出滋养血管（Vasa Vasorum，VV）可能与AS斑块的形成存在一定关联[2]。Later于1930s首次提出VV可能与斑块内出血有关[3,4]。但限于当时的检测技术，VV的研究未能全面展开。随着对血管外膜结构与功能的深入研究以及显微CT和超声血管造影成像等技术的成熟与应用，人们越来越关注于VV的研究。近年研究发现AS斑块内常出现病理性新生VV，且其密度与斑块稳定性密切相关[5]。因此，VV新生在AS斑块发生发展中具有决定性作用，新生VV的密度及其成熟化程度可能成为衡量斑块稳定性的一项新指标。

1 滋养血管的结构与功能

VV主要起源于动脉的外膜，生理条件下，从外膜不断分支延伸到中膜外1/3，形成丰富的微血管网。但亦有少量VV起源于腔内（内部VV），再进入到管壁内部。VV在管壁上呈树状分布，按其走行及管腔大小的不同可分为两级，一级VV从大血管分出后纵向循行于管壁的外膜和中膜之间，二级VV由一级VV分出后对管壁形成圆周包绕，后者结构更小，发育更不完善，更加脆弱易损[6]。VV与小动脉组织结构相似，近端VV亦呈现出有规则的结构分层，分为内皮细胞层、平滑肌细胞层及周围结缔组织层。VV不仅是结构网络，更是分布全身的功能性微血管。VV为宿主血管壁输送氧气和营养物质并排出代谢废物，维持宿主血管的物质代谢及能量平衡，保持宿主血管结构与功能的完整性。一般而言，管壁自身的营养获取在很大程度上来源于腔内物质的弥散，但弥散距离相对有限，当管壁厚度小29层细胞时，可通过直接弥散获得；而管壁厚度超过29层细胞或管腔直径大于0.5 mm时，则需要VV为其提供氧气与营养物质[7]。与其他阻力小动脉相似，动脉性VV受神经支配调节，主要由交感神经支配。VV亦受到各种血管活性物质的调节，能够自主调节血管张力与血流灌注情况[8-10]。VV还参与了损伤血管的重构，因此与多种疾病密切相关，如AS、腹主动脉瘤、肺动脉高压等。

2 滋养血管与动脉粥样硬化

AS病变的主要临床危险性在于斑块的不稳定性、易损性，斑块内VV新生是促进稳定斑块发展为易损斑块的重要病理机制，其与斑块内出血、斑块破裂及临床心脑血管事件的发生密切相关。

2.1 滋养血管在动脉粥样硬化斑块形成中的作用

病理性新生VV具有结构缺陷，其脆性大且渗漏性高，容易破裂出血，从而促进炎症反应，也为血细胞及血液可溶性成分（如脂质、细胞因子、生长因子等）进入斑块提供通道。激活的炎性细胞释放细胞因子和趋化因子，促进巨噬细胞和血管平滑肌细胞（Vascular Smooth Muscle Cell，VSMC）凋亡，使更多炎性介质在病灶聚积，促使斑块坏死核心增大，与基质金属蛋白酶（Matrix Metalloproteinase，MMP）对细胞外基质的降解、纤维帽完整性的破坏共同导致了易损斑块的形成。病理学上证实新生VV是巨噬细胞侵入不稳定斑块的重要通路。有研究对269例主动脉斑块内的新生VV、巨噬细胞及T淋巴细胞作定量研究发现，在中-重度炎症浸润的斑块中新生VV含量明显增加[11]。VV对低密度脂蛋白转运增加以及对有害物质的清除能力降低，也是导致AS发生的一个重要因素。此外，VV氧输送量减少也是导致AS形成的关键因素，研究证实低氧张力可以加速AS进展及干扰低密度脂蛋白转运[12]。

2.2 滋养血管在动脉粥样硬化斑块破裂中的作用

斑块内出血通常是由斑块底部或边缘新生的不成熟VV破裂引起，是促使斑块不稳定的关键因素[13]。病理学研究证实斑块内出血及斑块破裂与新生VV密度的增加高度相关，出血程度与斑块内坏死核心的大小也相关。新生VV易破裂出血，迅速引起斑块容积增大，出血又作为血管新生的刺激因素使新生VV继续延伸扩大，进一步增加出血几率。新生VV通透性较高，血管腔内红细胞的持续外渗可引起坏死核心扩大，最终斑块破裂出血引发一系列心脑血管事件发生[14]。

3 对滋养血管新生的干预治疗

3.1 现代医学对滋养血管新生的干预研究

3.1.1 他汀类药物

近年来他汀类药物抑制VV新生进而稳定AS易损斑块的作用已被许多研究证实。研究表明西立伐他汀具有抑制VV新生进而稳定AS易损斑块的作用，而这一作用独立于其脂质调节作用。西立伐他汀可通过促进周期蛋白依赖性激酶p21Waf1/Cip1合成，使内皮细胞生长停滞在G1/S期，从而抑制内皮细胞增殖；可抑制内皮细胞迁移及减少MMP-2分泌，从而减弱细胞浸润能力以及抑制微血管形成[15,16]。辛伐他汀可减少猪冠状动脉左前降支VV密度，缓解冠脉血管壁缺氧状态，减少冠脉外膜HIF-1α、VEGF、MMP-2和MMP-9表达，从而稳定AS斑块，其作用与脂质调节无关[17]。阿托伐他汀能够减小ApoE-/-小鼠颈动脉斑块面积，减少新生VV密度，其作用独立于降脂作用[18]。亦有研究显示阿托伐他汀通过减轻内皮细胞肿胀与变性，减少脂质沉积，减少泡沫细胞形成，降低斑块内VEGF、Ⅷ因子相关抗原、MMP-3和CD40L的阳性染色面积以及减少VV密度，稳定易损斑块，并提示超声微泡造影剂有助于评价AS斑块内VV新生的情况[19,20]。然而，如何使用血管新生抑制剂既能抑制斑块内VV新生过程，延缓AS进展，又能最大程度地减少血管新生抑制剂所带来的负面效应，需要大量研究证据加以佐证与阐释。近年来有研究用心脏导管干预的方法配合高脂饮食建立急性心肌梗死合并主动脉AS病变兔复合模型，给予辛伐他汀进行干预，发现辛伐他汀能够增加心肌缺血区域微血管密度，改善心脏功能，增加缺血心肌HIF-1α、KDR/flk-1蛋白表达；同时能够减少主动脉斑块内新生VV密度，抑制主动脉HIF-1α、VEGF、KDR/flk-1蛋白表达，提示辛伐他汀对于心肌梗死后缺血心肌及AS斑块内血管新生具有双重调节作用。局部浓度、微环境以及细胞类型都将决定辛伐他汀对血管新生的调节作用[21]。亦有研究选用ApoE-/-小鼠并切除其右股动脉，建立AS病变与后肢缺血复合模型，发现西伐他汀、匹伐他汀及氟伐他汀均能够抑制ApoE-/-小鼠AS斑块进展，同时能够促进其缺血后肢血流恢复及毛细血管形成；并且低剂量他汀比高剂量他汀此双重作用表现得更加显著[22]。

3.1.2 内皮抑素

内皮抑素可抑制血管内皮细胞增殖与迁移，诱导细胞凋亡，促使细胞停滞在G1期，对多种疾病的病理性血管新生均有抑制作用[23，24]。研究表明内皮抑素可减小ApoE-/-小鼠AS斑块面积，抑制斑块内VV新生[25]。进一步研究显示内皮抑素可通过抑制AS兔模型VV新生，促进新生血管成熟化以及抑制MMP-2表达，以使斑块趋于稳定，并且短期治疗不造成心脏酶谱改变，提示其使用的安全性[26]。有实验用球囊损伤联合高脂喂养的方法建立猪AS模型，给予内皮抑素进行干预，发现内皮抑素能够减少VV密度，减小内-中膜厚度比值，延缓AS进展，其机制可能为降低主动脉VEGF、TNF-α的水平，抑制Wnt/β-catenin通路关键节点蛋白表达，从而抑制VV新生，稳定AS斑块[27]。亦有研究显示重组人内皮抑素通过激活Dll4/Notch通路，抑制大鼠AS斑块内VV新生[28]。

3.1.3 沙利度胺

沙利度胺最早作为镇静剂被广泛使用。后来动物实验和临床试验均发现其能够抑制血管生长因子表达，阻抑血管新生。有研究将沙利度胺用于AS性疾病的治疗中。研究发现沙利度胺干预能够减小猪AS模型冠脉左前降支外膜的新生VV密度，抑制新生内膜的形成，从而抑制早期AS斑块的形成，其机制可能与抑制动脉壁VEGF、TNF-α及低密度脂蛋白受体-1表达有关[29]。近期有研究实验应用纳米CT观测ApoE-/-/LDLR-/-小鼠降主动脉，发现长期服用沙利度胺能够减少动脉外膜VV密度，减小斑块面积；同时，离体实验证明沙利度胺可以抑制人冠状动脉内皮细胞的增殖与迁移，提示沙利度胺可以通过抑制VV新生，延缓AS发展[30]。

3.1.4 其他

烟曲霉素是一种内皮选择性抗血管生成物质，研究表明靶向内皮αvβ3整合素的烟曲霉素顺磁性纳米粒子可抑制斑块内VV新生，此技术不仅能够评估AS早期VV新生情况，还可向特定位点传递抗血管新生药物并定量观测其反应[31]。亦有研究发现烟曲霉素类似物TNP-470能够抑制内膜VV新生，减小ApoE-/-小鼠主动脉根部斑块面积[32]。研究证实血小板活化因子受体拮抗剂WEB2086能够抑制斑块内VV新生，减小斑块面积，能够显著抑制含斑块的主动脉环在基质胶中新生毛细血管的能力，但对于脂质水平无明显影响[33]。前列腺素E1(prostaglandin E1，PGE1)能够抑制斑块内VV新生，具有稳定易损斑块的作用，其机制可能是通过抑制斑块内HIF-1α激活进而下调VEGF表达而发挥作用[34]。有报道，血管生长抑制素能够抑制VV新生，减少巨噬细胞浸润，从而稳定AS斑块[35]。研究发现血管紧张素Ⅱ1型受体拮抗剂奥美沙坦酯亦可抑制斑块内VV新生，阻抑AS发展[36]。有实验采用低密度脂蛋白胆固醇受体缺乏小鼠模型作为载体，给予靶向VEGFR-2的口服DNA疫苗进行干预，发现该DNA疫苗能够明显减小新生VV密度，使AS斑块趋于稳定[37]。研究表明内皮素A受体拮抗剂（ABT-627）可通过抑制高脂血症猪模型冠状动脉外膜VV新生，减少VEGF表达，抑制AS进展[38]。研究表明DNA结合抑制因子Id1对内皮祖细胞的形成至关重要，可直接参与血管新生。阻抑Id1表达可抑制血管新生，减少粒细胞/巨噬细胞集落形成，抑制促炎巨噬细胞表型表达，因此推测Id1可作为AS易损斑块患者的新治疗靶点，从抑制血管新生与炎症反应两方面影响AS斑块进展[39]。有研究发现敲除ApoE-/-小鼠的Sema4D基因可以抑制VV新生，延缓AS病理进展，其机制可能与抑制巨噬细胞浸润有关[40]。研究应用VEGF的选择性、特效性抑制剂——可溶性血管内皮生长因子受体-1（Soluble VEGF Receptor-1，sFlt-1）治疗AS性疾病。离体实验证明增强型绿色荧光蛋白真核表达载体-sFlt-1转染可抑制人脐静脉内皮细胞增殖与管腔形成。在体实验选用高脂喂养联合球囊损伤的方法建立兔AS模型，用sFlt-1转染进行干预，发现sFlt-1转染可减小斑块面积、斑块周径及最大斑块厚度，并且能够显著减少斑块内新生VV的密度，提示局部基因释放sFlt-1可通过抑制VV新生延缓AS斑块的进展[41]。然而，有研究使用系统性VEGF受体拮抗剂干预高脂喂养的ApoE-/-小鼠，发现其可增加33%斑块面积，对斑块易损性无改变，且具有降低内皮型一氧化氮合酶表达的趋势。离体实验发现系统性VEGF受体拮抗剂能够抑制细胞增殖，并且剂量依赖性地增加人内皮细胞线粒体超氧化物酶的产生，从而降低NO利用度，破坏内皮细胞内稳态平衡。研究提示系统性VEGF受体拮抗剂可加速AS病变发展，对心血管具有一定危害性，其机制可能与其破坏内皮细胞稳态有关[42]，因此在选用血管生成抑制剂时需注意其安全性。有报道，高剂量山竹果果皮乙醇提取物可以通过降低主动脉H2O2、iNOS、NF-κB表达水平，抑制氧化应激与炎症反应，进而抑制HIF-1α、VEGFR-1表达，从而抑制斑块内VV新生，稳定易损斑块[43]。贝伐单抗是世界第一个被批准用于抑制血管生长的单克隆抗体药物，其能够特异性阻断VEGF的生物效应，抑制肿瘤内血管新生，从而延缓肿瘤生长和转移。近期有研究将贝伐单抗应用于AS性疾病的治疗，选用兔AS模型作为实验载体，应用对比增强超声检测法观测腹主动脉斑块，发现贝伐单抗能够减小斑块区的增强强度，提示其可抑制斑块内VV新生，并用病理学方法进一步验证，表明贝伐单抗通过抑制VV新生以使AS斑块趋于稳定，并且用于AS早期治疗效果最显著[44]。

3.2 中医药对滋养血管新生的干预研究

3.2.1 益气活血法

通心络具有益气活血，通络止痛的功效，临床适用于冠心病心绞痛属心气虚乏，血瘀络阻证。研究表明通心络超微粉具有抑制兔AS早期外膜VV新生的作用，其机制可能与减少VEGF表达，升高血清超氧化物歧化酶活力，降低丙二醛、超氧阴离子、p-p38MAPK含量，提高血管系统的抗氧化能力有关[45,46]。基于polypill策略即在固定药物剂量的基础上联合用药，减少危险因素的同时未导致不良反应的风险提高，从而控制心血管病危险因素，减少心脑血管的发病风险。既往吴以岭院士提出他汀类药物联合应用阿司匹林及中药通心络胶囊，可形成有效防治缺血性心脑血管疾病的优选方案。进一步研究表明通心络联合阿托伐他汀、阿司匹林的“金三角”方案能够降低家兔颈动脉VEGF、VEGFR-2基因与蛋白的表达，降低颈动脉包裹段外膜单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）、白细胞介素-1β（IL-1β）、IL-8表达水平，升高IL-10 表达水平，从而抑制血管外膜VV新生，减少炎症介质进入血管内、中膜，延缓AS进程[47,48]。活血胶囊是由黄芪、桃仁、红花、牛膝、酸枣仁、川芎、赤芍、枳壳、地黄、桔梗、当归、甘草等12味药组成，具有益气活血、养心安神等功效。实验证明活血胶囊可抑制兔胸主动脉VEGF、血管内皮细胞黏附分子-1的表达，抑制VV新生和炎症反应，从而延缓AS进程，稳定斑块[49]。软脉灵口服液具有滋补肝肾、益气活血功效，主要成分为熟地黄、枸杞子、牛膝、茯苓、制何首乌、白芍、炙黄芪、陈皮、淫羊藿、当归、川芎、丹参、人参等。研究表明软脉灵口服液能够抑制ApoE-/-小鼠斑块内VV新生，稳定易损斑块[80]。参芪复方主要由人参、黄芪、山药、山茱萸、生地黄、天花粉、丹参、制大黄等组成，具有益气养阴，清热生津，活血化瘀的作用，是临床上糖尿病的常用治法。实验选用国际公认的自发性非肥胖性2型糖尿病GK大鼠模型，发现参芪复方可通过调控PTEN/PI3K信号通路抑制糖尿病大鼠主动脉斑块内VV新生，防治糖尿病大血管病变[81]。补阳还五汤是收载于《医林改错》中的经典方剂，全方由黄芪、当归、赤芍、地龙、川芎、红花、桃仁等7味中药组成，具有益气、活血、通络之功效。实验显示补阳还五汤能够上调斑块内碱性成纤维生长因子、血小板源性生长因子的表达，促进新生VV成熟与稳定，进而稳定斑块；同时，结果还显示补阳还五汤并不能增加外周血中VEGF、内碱性成纤维生长因子、血小板源性生长因子的含量，说明补阳还五汤在治疗AS时只针对斑块内VV，并不对全身血管新生产生影响，从侧面印证了其使用的安全性[82]。

3.2.2 活血化瘀法

有研究采用鸡胚绒毛尿囊膜模型，从26种活血化瘀中药中初筛血管生成抑制剂，结果提示榄香烯乳剂、莪术油葡萄糖注射液、磷酸川芎嗪注射液、注射用阿魏酸钠、雷公藤多苷片、火把花根片、祖师麻片、复方斑蝥胶囊、大黄蛰虫丸、大活络丸、复方丹参滴丸、七厘散、活血通脉片、三棱丸及桃红四物汤Ⅱ号可降低鸡胚绒毛尿囊膜的血管分支点数量，具有抑制血管生成的作用[83]。芎芍胶囊是从经典活血化瘀代表方血府逐瘀汤不断简化精制而成，由传统活血化瘀中药赤芍、川芎的有效部位赤芍总苷和川芎总酚组成。研究表明芎芍胶囊可通过降低斑块内VEGF与Ⅷ因子相关抗原的表达，抑制斑块内VV新生，从而降低斑块面积与血管横截面积之比，抑制AS斑块的发展[84]。有研究运用具有滋阴解毒活血功效的四妙勇安汤干预AS易损斑块，结果发现四妙勇安汤能够减小内膜厚度，增加纤维帽厚度及纤维帽厚度与内中膜厚度比，减少斑块内VV密度，稳定易损斑块，其机制可能与抑制斑块内VEGF和P38MAPK表达有关[85]。亦有研究发现温阳活血解毒方可通过减少AS斑块内泡沫细胞，增加斑块内平滑肌和胶原成分，抑制斑块内VV新生，降低斑块易损指数，以使斑块趋于稳定，其干预效果呈现一定的剂量依赖性[56]。丹酚酸B作为活血化瘀中药丹参的主要有效单体，可通过调节脂质代谢、抗脂质过氧化、保护血管内皮功能、抑制平滑肌细胞增殖、抗凝、促纤溶等作用防治AS性疾病。近期有研究采用高脂高糖联合诱导的方法建立糖尿病As小鼠模型，发现丹酚酸B可通过增加平均纤维帽厚度，降低斑块内脂质含量，减少斑块糜烂发生率以及抑制斑块内VV新生来提高糖尿病AS斑块的稳定性[57]。“营卫通络方”以桂枝与白芍为基础方，一通卫阳，一理营阴，合以薤白疏畅营卫气机运行以防络气郁滞，以达营卫畅达，气血流行；辅以丹参、姜黄活血通络，剔除络中淤血。有证据表明“营卫通络方”能够下调VEGF、VEGFR-2蛋白表达，减少颈动脉外膜新生VV密度，从而延缓AS发展，其机制可能与下调NADPH氧化酶亚单位p22phox和gp91phox mRNA水平，增强超氧化物歧化酶、总抗氧化能力活性，降低丙二醛含量，从而提高动脉的抗氧化能力有关[58,59]。

3.2.3 痰瘀同治法

通脉地仙丸由何首乌、骨碎补、牛膝、地龙等组成，具有补肾活血化痰通络的作用。研究发现通脉地仙丸能够有效降低斑块内新生VV密度，稳定易损斑块。养心通脉片是根据著名中医学家秦伯未先生“调养心气，和通血脉”之意研制而成的具有益气化痰活血功效的治疗AS验方。其用人参、桂枝补益心气，温通血脉；生地滋阴生津，和通气血；丹参宣通经脉，活血化瘀；佐以泽泻利水渗湿，化其痰浊，诸药合用，达到补虚泻实、调养心气和通血脉之效。研究表明养心通脉片可通过降低斑块内VEGF、碱性成纤维细胞生长因子表达，抑制斑块内VV新生，从而减小斑块面积，有效地逆转或消退AS斑块[60,61]。温胆片由《千金要方》之温胆汤划裁而来，主要成分为法半夏、竹茹、郁金、枳实、陈皮，功用泄浊化痰、清胆和胃。实验应用超声造影技术观察外膜VV循环灌注情况，量化评价斑块新生VV，结果发现温胆片能够抑制外膜VV新生，稳定易损斑块[62]。痰瘀同治方由川芎、栀子、山楂、红曲等7味中药组成，具有活血祛瘀、祛痰通脉之功效。研究证实痰瘀同治方能够延缓AS进程，稳定斑块，其机制与调节脂质代谢；抑制血管内皮细胞NF-κB通路，降低ICAM-1表达，进而抑制炎症反应；提高NO含量，下调小窝蛋白-1表达和上调eNOS表达进而保护内皮细胞有关。然而，痰瘀同治方对斑块内新生VV的具体作用仍需进一步研究[63-65]。

3.2.4 其他

麝香保心丸是由蟾酥、麝香、苏合香、牛黄、肉桂、冰片及人参提取物组成，具有芳香温通、益气强心的作用。研究表明麝香保心丸能够降低主动脉壁VEGF和VEGFR-2的表达，抑制斑块内VV新生，减小AS斑块面积；同时，其可上调心肌梗死边缘区VEGF和VEGFR-2的表达，促进梗死边缘区血管新生，改善心功能，对血管新生具有双重调节作用[66,67]。研究发现红景天水煎剂和红景天苷悬浊液均能够降低AS斑块内VEGF表达，抑制VV新生；降低斑块内糜酶与单核细胞趋化蛋白-1的表达，抑制炎症反应，与斑块内VV新生密切相关；抑制MMP-3表达，减少斑块内基质成分的降解，防止斑块破裂，从而稳定易损斑块[68-70]。临床试验证实降脂红曲微粉可降低颈动脉粥样硬化患者血清VEGF水平，抑制颈动脉斑块内VV新生，从而起到稳定斑块的作用[71]。紫杉醇亦能抑制大鼠主动脉斑块VV新生，使斑块趋于稳定[72]。

4 结语与展望

综上，VV新生在AS发生发展中发挥着至关重要的作用，斑块内新生VV密度可作为衡量斑块稳定性的新指标，因此急需发展一种能够精确检测AS斑块内新生VV密度与分布的无创性、经济实用的临床检测技术。在治疗方面，现代医学对于AS斑块内新生VV的干预方法大多数处于实验阶段，还未应用于临床实践。如何使用血管新生抑制剂既能抑制斑块内VV新生过程，延缓AS进展，又能最大程度地减少血管新生抑制剂所带来的负面效应，仍需大量研究证据加以佐证与阐释。另外，从抑制VV新生与促进新生VV成熟化两方面联合入手，可能为临床上防治As带来新理念、新变革。以VV新生为切入点研究中医药对AS性疾病的干预作用仍处于起步阶段，需要进一步研究阐明其确切机制，寻找起效的物质基础与作用靶点。随着中医基础理论的突破，中药药理学的进展，分析方法与技术的进步，中医药在抑制VV新生以及促进新生VV成熟化方面的优势将得到进一步发挥，具有非常广阔的研究与应用前景。

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