中药质量标准现代化与国际化的思考

2017-04-04杨鸣华孔令义

世界科学技术-中医药现代化 2017年10期

杨鸣华，孔令义

（中国药科大学“天然活性物质发现与研究”江苏省重点实验室南京 210009）

改革开放以来，我国的中药产业呈现持续发展的态势，并已经初步形成了一定规模的产业体系，而《中医药法》、《“健康中国2030”规划纲要》、《中医药发展战略规划纲要》等一系列政策法规的出台也必将把中药事业推向新的发展高度。中药质量标准，作为中药用药安全的保障，一直以来都受到国家和人民的关注与重视。新中国成立以来我国已有10版药典出版，中药质量标准经历了以外观鉴别、显微鉴定和光谱色谱分析为主的三个阶段的发展[1-3]。到2015版药典，高效液相色谱法（HPLC）、气相色谱法（GC）和薄层扫描法（TLCS）等已成为中药质量检测的常规手段，量化指标也由测定指标性成分过渡到测定活性成分、由测定单一成分过渡到测定多种成分[4]。同时为了加强药品监督管理，保证药品质量，国家颁布了《中药材生产质量管理规范（GAP）》、标准操作工艺、标准操作程序（SOP）等，对中药的生产、经营使用等单位实行质量管理规范来保证不同中药品种的质量。这些标准的制定、规范的实施取得了很大的成就，中药质量标准的建立取得了显著的进步，但与中药现代化的要求仍有一定的差距。2001年我国正式加入WTO后，中药发展开始向产业化大步迈进，取得了一些引人注目的成绩，但也倍受国外的“标准竞争”之苦。质量标准的现代化和国际化显然已是中药提高自身质量、掌握核心竞争力和进入国际医药市场的关键之一。

“安全，有效，质量可控”是美国FDA一直坚持的基本原则，也完全适用于中药现代化的发展要求。不断提高中药产品的质量还必须掌控和不断提高中药的有效性和安全性，才能从根本上解决中药的质量问题，实现现代化和国际化。刘昌孝院士在研究现有质量评价方法和存在问题的基础上提出了中药产品质量的新概念——中药质量标志物（Q-Marker），Q-Marker的提出有利于建立中药全程质量控制及质量溯源体系，很快便引起了业界同行的热烈讨论与广泛支持。QMarker概念强调质量标示物必须首先与中药功效的有效性密切相关，也就是进一步密切了中药有效性、物质基础和质控成分的关联性，实际上也是强调从药材的物质基础角度来突出中药质量标准的有效性和安全性。正如2015版《中国药典》加强了多药味多成分的检测、增多了指纹图谱技术的应用、加强了外源性有害物质的检测等，也都是在从提高标准的有效性、安全性上下功夫。因此本文从中药物质基础角度，谈一谈在现代化和国际化发展形式下中药质量标准在有效性和安全性方面的发展，以及在现有基础上开展中药生产过程管控的意义和作用。

1 中药质量标准须充分体现有效性

经过几十年的发展，现在中药质量标准的鉴别手段多样，主要包括理化鉴别、显微鉴别与薄层色谱鉴别，以及提取物总含量或少数指标成分含量的定量测定。但这些手段多是借鉴化学药品的鉴定模式和手段基础上发展而来的，这种生硬的中药西化的方法已经在多年的实践中暴露出了不少实质问题。最典型的问题在于检测控制的成分不是药物有效成分而仅仅是指标性成分，这些指标性成分往往与实际疗效没有直接关系。这样尽管质量标准要求的检测成分含量达到了要求，但还是不能有效控制中药的真伪和药效。如冬虫夏草以腺苷为检测成分[5]，既不是专属性成分，也不是有效成分，这样的检测对于质量的控制几乎没有意义。又如人参和人参叶都以人参皂苷Rg1和人参皂苷Re的总量作为质控指标，虽都为其有效成分，但对人参的含量要求却明显低于人参叶，这显然不能准确体现人参的实际功效[6,7]。

目前对中药及其复方的成分研究多局限于寻找某个或某几个单一起效的化学物质，这显然与中药的整体性、多靶点、多途径作用理论不符，也必然导致了质量标准检测指标的“失真”。这种标准只能作为药品管理部门检验和控制最终产品一致性和真伪的依据，但质量控制的最终目标是为了评价疗效。所以现阶段的质量标准还不能作为甄别药材等级的优劣和直接评价临床用量或疗效的依据。如中药毛茛科植物黄连Coptis chinensis、三角叶黄连C.deltoidea或云连C.teeta的干燥根茎，是多基原、多产地中药，主要有效成分小檗碱是目前不同黄连的质控指标成分，其药材含量差异可达5倍以上，但无论黄连的质量优劣，按药典标准的临床用量均为2-5 g。且另一方面，黄连中已证实具有广泛药理活性的黄连碱、巴马汀、表小檗碱和药根碱等其它生物碱在现行质量标准下未能受到该有的关注，相关临床药效自然无从评价[8]。

曾经发生的用山楂代替六味地黄丸中的山茱萸事件便是由于检控成分的不合理造成的。因为在2000年前的《中国药典》中山茱萸含量测定的指标成分是既非有效又非专属性成分的熊果酸，价格相对低廉而熊果酸含量又高的山楂便“有机可乘”了。好在2005年版的《中国药典》中，新增了有效成分和专属性成分马钱苷的含量测定，删除熊果酸的含量测定。最新的2015年版《中国药典》又新增另一有效成分和专属性成分莫诺苷的含量测定。并对酒萸肉和六味地黄丸系列、杞菊地黄丸系列、济生肾气丸等相关中成药统一进行了修订提高。可见我国药典已开始在质量标准的有效性方面做出了改进，力争检测方法与生物活性直接相关，含量测定指标应由单一成分向多指标成分转变。

在中药质量标准现代化的过程中，我们需在中医临床用药整体观点的基础上，采用综合分析技术和先进仪器条件对中药药效组分进行系统全面、深入彻底的研究，同时以临床疗效为评价指标，充分考虑药物各成分间复杂的相互作用，发现中药药效组分标准物质，并以此为基础才能制订更符合中药特点的质量标准。然而化学对照品的供不应求以及多成分检测的高昂成本，极大地限制了多成分甚至是有效成分的质量评价模式在实际生产、科研和监管领域的应用与普及。近些年提出的“一测多评”法利用中药有效成分内在的函数关系和比例关系，引入组分间的相对校正因子，通过校正因子间接计算便可实现多个成分（对照品难以得到或难供应）的同步测定[9]。目前，“一测多评”法己运用于多种中药材指标性成分的含量测定中，如药典中的小檗碱、药根碱等[10]，今后也会越来越多地应用于中药的科研和实际生产中，成为未来中药质量评价的重要发展方向。

2 中药质量标准须充分体现安全性

在中药质量标准制定过程中，除了要注意药材的有效性外，安全性问题也是极为重要的。近年出现的多起关于中药的负面新闻，如“小柴胡汤事件”、“马兜铃酸事件”和鱼腥草注射剂不良反应等[11-14]，使得中药安全性问题成为了全社会关注的焦点。一般而言，中药的安全性主要指的是中药本身的毒副作用及外源性有害物质。

凡是药物就有毒副作用，中药也不例外。当然中药和西药相比，由于中药来自于天然物质，其相对安全和低毒，所以中药安全无毒是指在规定的品种、用法、剂量、配伍、剂型、疗程等范围内而言的。中国古代医学家根据在临床验证后中药偏性的程度，将其分为无毒、有毒，有毒还分为小毒、大毒、极毒，这是对中药临床滥用的一种警示，也是在我们现今制定中药质量标准时极为重要的考虑因素，现在是，将来更是。所以我们应该加强关于中药毒副作用方面的研究，特别要注意阐明有毒中药的毒性成分及有毒剂量，然后制定限量标准来规范使用。如现已明确巴豆中所含巴豆油具有毒性，适量服用可治疗寒结便秘、腹水肿胀等病症，而若服用巴豆油20滴便可致死[15]；又如马钱子中的主要有毒成分番木鳖碱，5-10 mg中毒，30 mg致死[16]。药材品种、采收时间等也是需要考虑的中药毒性影响因素，如三叶木通和川木通可利尿通淋、通经下乳，但关木通却有肾毒性[17]；乌头含有乌头碱等毒性成分，春季采收时乌头碱含量最高，其毒性也最大[18]。

除了内源性有毒成分外，中药在种植加工和运输贮存等过程中也可能受到外源性有毒物质的污染，同样会带来不可估量的安全问题。特别是中药材种植和加工过程尚缺乏生产规范，如农药与化肥的经验性使用，加工过程中的过量硫熏、超剂量辐照，不科学的药材贮藏条件及贮藏期等，均可导致包括重金属、真菌毒素、农兽药残留、亚硫酸盐等污染物的严重超标。因此中药的质量标准也要充分考虑到各种因素，并制定相关标准来有效控制危害，保证安全。

对中药中外源性有害物质残留的关注始于上世纪80年代，经过“十一五”、“十二五”期间的相关科研平台建设和科学研究，目前对中药外源性有害物质残留的检测与标准制定已形成一定规模。《中国药典》2015年版新增加4项与中药安全性相关的指导原则（部分在增补本有收载）:《中药有害残留物限量制定指导原则》、《色素检测指导原则》、《中药中铝、铬、铁、钡元素测定指导原则》、《中药中真菌毒素测定指导原则》；增修订7种检测（检查）方法:中药注射剂有关物质检查法、二氧化硫残留量测定法、农药残留量测定法、黄曲霉毒素测定法等；在具体有害残留物的检测规定方面，在前一版药典28个品种的基础上，又对30个药材和饮片标准增加了二氧化硫残留、重金属及有害元素、农药残留、黄曲霉毒素的检测要求。上述中药安全性相关质量标准的提升，将有效地遏制中药材种植中的农药滥用、产地加工和贮藏时的硫磺熏蒸，以及中药材和饮片贮藏过程中的霉变和变质等问题。以此为导向，不仅能够有效地提高中药材和饮片临床使用的安全性，而且能够整体提升中药材和饮片的质量，促进我国中药产业健康发展。

3 对进一步完善中药质量标准的展望

近十年来，我国中药的质量标准体系取得了长足的进步，现行以化学标志物检测为核心的质量标准体系已达到一定的水平。如何让其再上一个新台阶，科学工作者们从评价模式和技术手段上提出了多种创新思路，为质量标准的进一步提高献计献策，如前文提到的“一测多评”法、“谱效整合指纹图谱”技术、“等效成分群”体系、“效应当量”模式、质量标志物（Q-Marker）的概念等[19-22]。

值得注意的是，美国FDA的2015年版植物药研发指南中已经建议将CMC（chemistry，manufacturing and controls）数据作为植物药申报时的一项重要材料，表明其已重视从原料药材到植物药制剂的全程质量控制，重视植物药的制造过程管控。将CMC质控理念引入中药的质量把控或许对于显著提高中药产品质量具有重大的应用价值和监管价值[23]。毕竟现有的质量标准监管模式源自于“质量源于检验”的模式，而这一观念已被世界医药发达国家的实践证明为落后的观念。合格药品不等于好药，药品质量与生产制造方式密切相关，所以必须对中药工业开展过程管控，将粗放型制造方式向精细化生产转变，把质量控制融入中药生产过程中，这样制定出来的质量标准才能持续改善和提高中药的内在品质。

中药质量二维码概念的提出与CMC质控模式有着异曲同工之处。中药生产涉及种植、运输、加工等多个过程，要保证整个中药生产链的安全、可控是非常困难的，一旦出现药材质量问题，想要追查问题的源头更是难上加难。中药质量二维码由传统追溯体系中的一维码和指纹图谱构成，其中一维码是标示当前中药批次的唯一编码，可用于种养、炮制加工或者销售等过程，追溯相关的历史质量数据信息，而指纹图谱是记录当前中药批次的质量状况，可进行该环节的质量标准对比[24]。因此中药质量二维码能高效地记录中药材种植、加工、运输等生产环节的信息，还具有查询方便、成本低、信息容量大等特点，有利于建立全程中药质量追溯体系来实现中药质量的过程管控，促进中药质量的提高。

传统中医药是在我国劳动人民几千年的历史实践中逐步形成的，其历史价值和医学理念是西医药无法代替的。但在当今社会，西医药在医药界占据着统治地位。想让我国的中药融入国际医药界，就必须提高中药的质量，也就必须首先完善一套既适应现代化和国际化发展需要，又体现传统中药特点的质量标准体系。虽然质量控制在安全性和有效性等方面仍然存在着诸多问题，但只要我们抓住中药物质基础这个根本，将其全面应用到中药的质量控制中，就能逐步实现中药质量标准的现代化、国际化，推动中医药的全面发展。

1 封士兰,陈立仁.中药质量标准研究新进展.兰州大学学报(医学版),2002,28(4):85-87.

2 刘华钢,雷欣潮,刘进修,等.中药质量标准的研究进展.广西科学院学报,2011,27(1):44-48.

3 袁常青,邢亮.中药质量标准的研究进展.亚太传统医药,2010,6(5):116-117.

4 张立群.2015年版《中国药典》中成药标准概述.中国药学杂志,2015,50(20):1754-1756.

5 中华人民共和国药典委员会.中华人民共和国药典2015版（第一部）.北京:中国医药科技出版社,2015:115.

6 中华人民共和国药典委员会.中华人民共和国药典2015版（第一部）.北京:中国医药科技出版社,2015:8-9.

7 逄世峰,李亚丽,许世泉,等.人参不同部位人参皂苷类成分研究.人参研究,2015,27(1):5-8.

8 李兆翌,黄真.黄连质量控制技术与评价的研究进展.抗感染药学,2010,07(3):160-163.

9 王智民,高慧敏,付雪涛,等.“一测多评”法中药质量评价模式方法学研究.中国中药杂志,2006,31(23):1925-1928.

10邵岩岩,张兰珍,朱丹,等.一测多评法在中药质量控制中的应用进展.中华中医药学会第七次中药分析学术交流会会议论文集.2014:446-448.

11贾谦,杜艳艳,段黎萍.日本小柴胡汤事件.中国药业,2002(05):38.

12高晓山,陈馥馨,杨守业,等.黄连致溶血性黄疸毒性及其防治研究综合报告.中国中药杂志,2002,27(01):70-71.