肠内营养制剂与药物经同一喂养管管饲时相关问题探讨

陈志高，屈 伟

肠内营养制剂与药物经同一喂养管管饲时相关问题探讨

陈志高*，屈 伟

目的探讨肠内营养(Enteral nutrition，EN)制剂与药物经同一喂养管管饲时的相关问题，以减少临床不良事件发生。方法分析导致喂养管堵塞、药物药效学/药动学和理化性质变化及不良反应增加的主要影响因素。结果EN支持时管饲技术、药物性质、EN制剂、给药方式、冲管液、冲管方式及冲管频率等因素均可影响不良事件发生。结论EN制剂与药物经同一喂养管管饲时，需选择合适的药物剂型、合适的给药方法和正确的冲管方式，提高临床合理用药能力。

肠内营养；喂养管；药物；不良事件；合理用药

0 引言

肠内营养(Enteral nutrition，EN)较肠外营养(Parenteral nutrition，PN)具有更符合肠黏膜屏障生理功能、更经济、更简单易用及较少的不良事件等优势。因此，EN目前已成为存在营养不良或营养风险患者需营养支持时的首选方式[1]。对于EN制剂与药物经同一喂养管管饲的患者，由于药物的理化性质及药效学或药动学特点，药物与EN制剂常发生不可预知的相互作用，导致不良事件发生，如：喂养管堵塞，使药物不良反应加强、药物疗效增加或降低等，影响患者临床结局[2]。本文就EN制剂与药物经同一喂养管管饲时导致不良事件的影响因素及注意事项进行探讨，以期为临床进行肠内营养补充时相关问题的解决提供参考。

1 经同一喂养管给药导致不良事件的影响因素

1.1 管饲技术因素 根据EN管饲方式，分为鼻胃肠管和胃肠造口术；根据EN管饲部位，分为胃、空肠/十二指肠；根据EN管饲时间，<4周的患者采用经鼻管饲，>4周的患者采用胃肠造口[3]。喂养管堵塞是EN支持中常见的并发症之一，有报道，堵塞发生率为8.7%～25.6%[4]。喂养管堵塞与输注方式、喂养管管径等有关。喂养泵控速通过动力泵把EN制剂匀速挤进喂养管，而重力输注的速度随液体量的改变而变化，给予同等体积的喂养量时，后者增加了EN制剂在喂养管停留时间而易引起堵塞。梁桂珍等[5]对101例喂养管堵塞患者分析发现，使用重力输注方式较喂养泵控速喂养管更易发生堵塞。小口径鼻饲管(内径2～4 mm)只能适用于液体制剂，固体制剂即使研磨溶解后也易堵塞喂养管，对经针刺导管空肠造口术插入的小口径喂养管要求更为严格，应避免经该喂养管给药，一旦堵塞，需重新手术安装。鼻喂养管、喉喂养管及造瘘管等内径(4～6.6 mm)较大，可用于饲管给药[6]。药物经消化道给予可能在胃或肠道吸收，需根据喂养管位置判断药物是否适合通过喂养管给予[4]。胃特殊的生理结构能耐受较高浓度和渗透压的药物，较适合给予药物，且大部分固体剂型均需在胃液中发生作用。如:抗酸药物、铋剂和胃黏膜保护药等在胃部形成保护层，若经喂养管进入空肠，则不会发挥疗效；而呋塞米在小肠吸收，可以经空肠管给予；磨碎的肠溶包衣片剂或肠溶混悬剂不适合胃喂养管给予，可改变其吸收；首过效应较强的药物如阿片类、三环类、硝酸盐类及β-受体阻滞剂等经空肠管给予时，可能增加药物的生物利用度，需根据患者个体化调整药物剂量[4]。

1.2 药物相关因素 影响喂养管给药不良事件发生的药物因素主要包括药物剂型、药物渗透压、药物黏度、药物酸碱度及药物动力学等。

液体制剂和渗透压：喂养管给药首选液体制剂，但仍需考虑液体制剂的多方面因素。如：对乙酰氨基酚口服液、西咪替丁口服液等液体制剂含有添加剂山梨醇，山梨醇摄入较多容易引起腹痛、腹泻，因此，需控制含山梨醇药物的液体量[7]。硫糖铝混悬凝胶剂含助悬剂，使药物混合均匀，助悬剂具有较大的黏滞性，容易堵塞喂养管。含较大颗粒的液体制剂(如：四磨汤口服液)、糖浆剂(如：止咳糖浆)等与EN制剂接触后可立即结块，黏附在喂养管内壁，这类药物需稀释后喂养。颗粒型混悬剂(如：兰索拉唑混悬剂)不但易堵塞喂养管，喂养管位置不当还会造成药物吸收特性的改变。含油性添加剂药物(如：环孢素口服液、樟脑水合氯醛酊)不容易与稀释液混匀，且经喂养管后难以清洗，不适宜经喂养管给予[8]。注射剂型药物直接经喂养管给药，不但改变了给药途径，而且降低了生物利用度，影响药效，如：浓氯化钠注射液与肠内营养乳剂之间存在配伍禁忌，10 mL浓氯化钠注射液与100 mL肠内营养乳剂混合后，立即出现絮状物，震荡后不消失[9]。

胃肠道分泌液渗透压为100～400 mOsm/kg，部分口服液体制剂具有较高的渗透压，直接经喂养管给予后会引起腹痛、腹泻、呕吐等胃肠道反应[10]。这类药物经喂养管给药时应采用无菌水进行稀释，渗透压可按照如下公式计算：稀释后渗透压=药物渗透压×稀释前体积/稀释后总体积。常见的渗透压较高的药物：乳果糖口服液(3 600 mOsm/kg)、硫酸亚铁口服液(4 700 mOsm/kg)、颠茄合剂(1 050 mOsm/kg)、西咪替丁口服液(5 500 mOsm/kg)、磷酸钠口服液(7 250 mOsm/kg)、枸橼酸镁溶液(1 000 mOsm/kg)、枸橼酸钠溶液(7 050 mOsm/kg)等[11]。

固体制剂：固体制剂在有明确证据的前提下，可以研碎后经喂养管给药。几种常见固体制剂药物与EN制剂经喂养管给予时可能导致不良事件发生[4,6,8]。

①双层糖衣片剂，如多酶片是含有3种消化酶双层糖衣片。外层是淀粉酶和胃蛋白酶，在胃内发挥助消化作用，而胰酶需在肠道分泌物碱性环境中发挥作用，需要包裹在内层，免受胃液的影响。若将药片研碎，则失去胰酶的保护作用，且胰酶粉剂可能刺激口腔黏膜，引发口腔溃疡等。

②胶囊剂，这种剂型主要可以掩盖药物的气味和苦味，且进入胃肠道后才溶解，生物利用度好于一般片剂，若将胶囊拆开，气味特异，同时改变药物剂型，影响疗效等。

③肠溶片剂，是普通片剂外面包裹一层外衣，使片剂到达肠道后才溶解吸收，如阿司匹林肠溶片，若研碎，则失去了胃的保护作用，药物成分可能被胃酸破坏，降低药物疗效，使不良反应增加。

④缓释片剂，是可以在体内缓慢释放，保持较长时间药效的剂型。如丙戊酸钠缓释片，若研碎，则药物结构遭到破坏而不能达到缓释目的，使血药浓度一过性升高，增加不良反应，也不利于病情的控制。

⑤控释片剂，由包裹的半透膜、药物层和聚合物推动层组成。如：硝苯地平控释片一旦掰开就会破坏其结构，使药物迅速释出，造成血药浓度的剧烈变化。

⑥舌下或口含剂型，若通过喂养管给予，则受到首过效应影响，血药浓度降低，往往达不到治疗目的[12]。

⑦抗肿瘤药物、激素类或前列腺素药物具有致畸、致癌或细胞毒性，在研磨过程中，可能对医务人员产生毒害；头孢呋辛和环丙沙星片剂研碎后具有难闻的味道，患者常难以接受；阿司匹林刺激性药物，研碎后可以引起胃黏膜糜烂、食管损伤。

⑧复方消化酶胶囊研碎后酶变性或失活，疗效降低；硝苯地平软胶囊、维生素E软胶囊等可以使用注射器吸出后经喂养管给药。

药物动力学变化：某些药物经喂养管给药后，其药动学会发生明显变化。环丙沙星、诺氟沙星、氧氟沙星等喹诺酮类药物经喂养管给药后血液浓度峰值明显降低，使达峰时间推迟，如肠内营养可使环丙沙星的吸收减少50%，当患者从高纤维正常饮食向低纤维肠内营养转变能引起药物治疗浓度的升高[13]，但其机制并不清楚；苯妥英钠经喂养管给药血药浓度可降低50%～70%；地高辛、华法林等受饮食影响较大，如EN制剂可以影响地高辛的血药浓度和动力学参数[14]，EN制剂中的维生素K可与华法林发生拮抗作用，影响华法林的抗凝效果。因此，这些药物必须经喂养管时，需根据个体化的血药浓度监测结果调整给药剂量和频率。

1.3 EN制剂因素 EN制剂不同，对经过喂养管药物的影响也不同。EN制剂根据氮源不同分为氨基酸型、短肽型和整蛋白型。对于酪蛋白或大豆蛋白的整蛋白型EN制剂，遇到酸碱性较强、盐类或含乙醇药物(葡乳醛酸钙、布洛芬片、氧化镁片、氢氧化铝、硫糖铝及硫酸锌胶囊等)时，则营养制剂中蛋白易发生凝集、变性，导致喂养管堵塞，而氨基酸型和短肽型营养制剂则不易发生结构的改变[4]。含不溶性膳食纤维的EN制剂，黏度较高且流动性差，当遇到酸性药物时，纤维易形成凝胶，增加喂养管堵塞几率。有文献报道，高浓度EN营养制剂比低浓度营养制剂易发生喂养管堵塞[5]，同时营养制剂浓度较高时，渗透压也会较高，当通过空肠喂养时，虽然营养制剂对胃排空影响较小，但可能引起小肠不耐受，引发患者腹泻等不良反应，使药物吸收降低；当通过胃喂养时，高浓度、高渗透压营养制剂会减小胃排空速率，使药物吸收减少，使不稳定药物暴露酸性环境中较长时间，影响药物生物利用度[6]。在EN制剂之间也发生相互作用，有文献报道，瑞素和百普力[15]、瑞素和能全力[16]、百普力和能全力[17]、瑞能和百普力[18]均等剂量混合后，立即出现絮状沉淀，且放置冰箱24 h后，沉淀未消失。

1.4 冲管液选择、冲管方式和冲管频率因素 选择不正确的冲管液、不正确的冲管方式和冲管频率，也会增加经同一喂养管管饲时不良事件发生率，尤其是增加喂养管的堵塞几率和增强药物与营养制剂之间的相互作用。盲目选择酸性液体如果汁冲洗喂养管，可使营养制剂发生变形或药物药效改变，造成堵塞和不良事件。同时，研究发现，采用40～42 ℃温开水脉冲式冲管较正压式冲管和常温下等渗盐水冲管，具有较低的喂养管堵塞率[19]；增加喂养管冲管频率，尤其对于长时间留置喂养管的患者，增加冲管频率，可显著降低喂养管堵塞率[20]。

1.5 其他因素 EN制剂输注速度较慢，长期使用一根喂养管，会导致喂养管壁发热粗糙，使药物或营养制剂挂壁；患者额外使用加热棒局部加热管道，会使营养制剂凝固、药物变性等，导致喂养管堵塞及药物与营养制剂之间的相互作用加强，增加不良事件发生率。

2 喂养管给药的注意事项

2.1 基本原则 需根据患者疾病状态，使用EN制剂经喂养管管饲的患者若允许口服药物都应尽量口服用药。

2.2 合理选择药物 管饲液体制剂时，避免使用黏滞性较高的糖浆和含有较大颗粒的制剂；管饲固体制剂时，应选择研碎后经喂养管给予时，其药效/药动学和生物利用度未改变及不良反应未增加的普通片剂、普通胶囊剂、泡腾片剂及分散片剂等；双层糖衣片剂、缓释胶囊剂及片剂、控释片剂、肠溶衣片剂、舌下或口含片剂等剂型不宜管饲。对空肠喂养的患者，可将肠溶衣片剂研碎后注入，但需在胃部发挥药效或需要酸性环境溶解吸收的药物，则不宜选用。氯化钾注射液等电解质可管饲，其他注射剂型一般不宜管饲[21]。

2.3 掌握正确的给药和冲管方法 正确的给药和冲管方法对于有效减少喂养管堵塞和不良事件的发生尤为重要。一般情况下，任何药物均不应直接与EN营养制剂混合后一起管饲，应先停止营养液输注或在营养液输注间隙再管饲药物，且管饲药物前后均需用温水冲洗喂养管。即使仅仅更换不同的营养制剂，在使用新一种营养制剂前，也需要用温水冲洗喂养管。正确的给药及冲管方法：将普通片剂、普通胶囊剂、泡腾片剂及分散片剂等研碎后，溶解于30 mL无菌的温开水中。液体制剂可直接抽吸，对于黏稠度较大的药物，可使用温开水适当稀释。当一次喂养多种药物时，不能将所有或多种药物研碎混合后管饲，应每种药物单独管饲，且每种药物管饲前后，均需使用至少15 mL温开水冲洗喂养管，否则研碎的药物之间可能产生配伍禁忌，影响临床疗效及增加不良事件发生率[1]。

2.4 喂养管堵塞后处理 经喂养管给药后，一旦发生堵塞，应使用至少30 mL温开水脉冲式冲管，且水是较适宜的冲洗液体[19]。若了解堵塞的具体原因，根据堵塞物的理化性质，采用碳酸氢钠溶液、胰酶制剂等可能更有效[22]。

3 小结

EN支持期间，经喂养管管饲药物可能导致喂养管堵塞、药物疗效下降、不良事件发生率增加等风险，但目前相关研究较少。而药物制剂与营养制剂种类也越来越多，对已经发生的或潜在的不良事件，作为医务工作者，应时刻保持警惕，保证用药的安全、有效。

[1] Bankhead R,Boullate J,Brantley S,et al.Enteral nutrition practice recommendations[J].J Parenter Enteral Nutr,2009,33(2):122-167.

[2] Oh PY,Wan ML,Fan KH,et al.Techniques of medications administration through enteral feeding catheters in a tertiary care hospital,Malaysia[J].Rawal Med J,2016,41(2):225-229.

[3] 汪志明,李宁.肠内营养的管饲技术[J].中国实用外科杂志,2010,6(11):966-968.

[4] Williams NT.Medication administration through enteral feeding tubes[J].Am J Health Syst Pharm,2008,65(24):2347-2357.

[5] 梁桂珍,朱刚,廖珊,等.101例喂养管堵塞原因分析[J].海南医学,2013,24(9):1359-1360.

[6] Magnuson BL,Clifford TM,Hoskins LA,et al.Enteral nutrition and drug administration,interactions,and complications[J].Nutr Clin Pract,2005,20(6):618-624.

[7] Lutomski DM,Gora ML,Wright SM,et al.Sorbitol content of selected oral liquids[J].Ann Pharmacother,1993,27(3):269-274.

[8] Gilbar PJ.A guide to enternal drug administration in palliative care[J].J Pain Symptom Manage,1999,17(3):197-207.

[9] 赵培,赵京京.肠内营养乳剂瑞代与浓氯化钠注射液存在配伍禁忌[J].中华现代护理杂志,2011,17(18):2218.

[10] Estoup M.Approaches and limitations of medication delivery in patients with enteral feeding tubes[J].Crit Care Nurse,1994,14(1):68-72,77-79;quiz 80-81.

[11] Thomson FC,Naysmith MR,Lindsay A.Managing drug therapy in patients receiving enteral and parenteral nutrition[J].Hospital Pharmacist,2000,7(6):155-164.

[12] Beckwith MC,Feddema SS,Barton RG,et al.A guide to drug therapy in patients with enteral feeding tubes:dosage form selection and administration methods[J].Hospital Pharmacy,2011,39(3):225.

[13] White R,Bradnam V.Handbook of drug administration via enteral feeding tubes[M].UK:RPS Publishing,2007:1-548.

[14] 卜一珊,黄莹,马洁,等.经喂食管给予肠内营养物质对地高辛血药浓度及药动学参数的影响[J].中国医院药学杂志,2013,33(15):1253-1256.

[15] 李薇,李莉,仇海燕.肠内营养混悬液百普力和乳剂瑞素存在配伍禁忌[J].中国实用护理杂志,2012,28(26):76.

[16] 谢歌,孟晓静,刘玉翠.肠内营养液瑞素与能全力存在配伍禁忌[J].中华现代护理杂志,2012,18(13):1508.

[17] 余娅娟.两种肠内营养混悬液存在配伍禁忌[J].肠外与肠内营养,2013,20(3):168,173.

[18] 宋丹萍.肠内营养乳剂瑞能与混悬液百普力存在配伍禁忌[J].中华现代护理杂志,2014,20(22):2828.

[19] 梁桂珍,朱刚,廖珊,等.冲管方式在肠内营养管饲中预防堵管的研究[J].肠外与肠内营养,2013,20(3):154-156.

[20] 梁桂珍,朱刚.冲管频率对喂养管堵塞的影响[J].现代医院,2016,16(3):398-399,402.

[21] Heldt T,Loss SH.Drug-nutrient interactions in the intensive care unit:literature review and current recommendations[J].Rev Bras Ter Intensiva,2013,25(2):162-167.

[22] Dandeles LM,Lodolce AE.Efficacy of agents to prevent and treat enteral feeding tube clogs[J].Ann Pharmacother,2011,45(5):676-680.

Discussiononrelatedissuesofenteralnutritionpreparationsanddrugthroughthesamefeedingtube

CHEN Zhi-gao*,QU Wei

(Department of Pharmacy,the Affiliated Jiangyin Hospital of Southeast University Medical College,Jiangyin 214400,China)

ObjectiveTo discuss the related issues of the enteral nutrition (EN) preparations and drug through the same feeding tube,in order or reduce clinical adverse events.MethodsThe main influencing factors that cause the feeding tube clogging,the changes in pharmacokinetic/pharmacodynamics and physicochemical property of drugs,and the increase of adverse reactions were analyzed.ResultsAdverse events were influenced by the tube feeding technology,the nature of the drug,EN preparations,drug delivery way,flushing fluid,way of washing pipe,and its frequency.ConclusionAppropriate drug dosage forms and administration method and the correct way of washing pipe should be chosen when EN preparations and drug were fed by the same feeding tube,in order to improve the ability of clinical rational drug use.

Enteral nutrition;Feeding tube;Drugs;Adverse events;Rational drug use

2017-04-12

东南大学医学院附属江阴医院药学部，江苏 江阴 214400

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10.14053/j.cnki.ppcr.201712029