环境污染物暴露与甲状腺疾病研究进展

张磊 赵云峰 李敬光 吴永宁

近年来，我国甲状腺结节及甲状腺癌的发病率均明显上升，2003－2007年甲状腺癌发病率为4.44/10万，年均增长率约为 14.5%［1，2］，2009 年甲状腺癌发病率达6.56/10万，位居我国前10位恶性肿瘤之列［3］，引起全社会高度关注。一般而言，甲状腺结节及甲状腺癌发病的危险因素存在类似性，包括环境因素、遗传因素、自身免疫因素，而甲状腺结节发病本身也是甲状腺癌的危险因素之一［1］。医学界公认诊断技术的进步以及医疗资源的可及性在一定程度上提升了甲状腺结节及甲状腺癌发病率，但并不能完全解释这些变化［1］。早期研究发现低碘与甲状腺结节及甲状腺癌的发生相关，随着全球缺碘国家和地区包括中国相继实施普遍食盐碘化政策，居民碘营养状况得到极大改善，碘缺乏致甲状腺疾病发病率急剧下降，但补碘带来的负效应问题即超过生理需要的碘摄食与甲状腺结节及甲状腺癌等甲状腺疾病的关系也受到关注并导致了对食盐加碘政策的较大质疑，但其发病机制仍不十分清楚，也缺乏足够的关键性流行病学证据［1，4－6］。为此，2010 年国家食品安全风险评估专家委员会受卫生部委托对我国不同地区碘营养状况进行了系统性评估并发布《中国食盐加碘和居民碘营养状况的风险评估》，以及前期应用总膳食研究方法对我国普通居民碘摄入情况进行评估，指出我国普通居民膳食摄入量过量风险仍处低水平［7，8］。结合我国甲状腺结节和甲状腺癌发病率明显上升现状，提示可能存在其他致甲状腺结节和甲状腺癌发生发展的环境因素。

1 具有抗甲状腺效应的主要环境污染物及其可能作用机制

人类工业和生活活动产生的多种环境化学污染物如二噁英、多氯联苯、多溴联苯醚、有机氯农药、高氯酸盐在环境中普遍存在而导致广泛的环境污染。其中，二噁英即多氯代二苯并二噁英和多氯代二苯并呋喃(PCDD/Fs)为有机物不完全燃烧及某些含氯化合物如氯酚等的生产过程的副产物［9］。多氯联苯(PCBs)为精细化工产品，在全球禁用前具有广泛的工业用途如绝缘剂和隔热剂等，其环境污染来源于生产过程中排放及使用、储存过程中的泄漏［10］。多溴联苯醚(PBDEs)具有优良阻燃效果广泛用于电子电器制造、纺织、印染、家具制造业等，作为一种添加型而非结合型阻燃剂易于迁移进入环境造成污染［11］。滴滴涕(双对氯苯基三氯乙烷，DDT)为代表的有机氯农药具有良好杀虫效果曾广泛应用于农业生产及某些传染病如疟疾的防治工作［12］。这些化合物属典型持久性有机污染物，因其持久性、半挥发性、长距离迁移特性等，在全球范围内环境和生物基质中普遍检出，具有强脂溶性，可通过食物链蓄积，膳食摄入是普通人群(非职业暴露)暴露的重要或主要来源［10，13］。呼吸吸入和皮肤沾染也有可能构成某些持久性有机污染物如PBDEs的重要暴露来源［14，15］。高氯酸盐广泛用于火箭推进剂、烟火制造、军火工业、汽车气袋、高速公路安全闪光板等领域，也作为添加剂较多地被用于润滑油、织物固定剂、电镀液、皮革鞣剂、橡胶制品、染料涂料、冶炼铝和镁电池等产品的生产中，另外农业生产中使用的以智利硝石为原料的化肥中也含有一定浓度的高氯酸盐，主要通过污染水体和食物导致人体暴露［16］。

动物实验和/或体外细胞实验研究揭示这些典型环境污染物具有较为明确抗甲状腺效应。PCDD/Fs可通过芳香烃受体(AhR)介导的通路诱导尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UDPGT)活性进而增加甲状腺素(T4)的糖脂化并加速其通过胆汁排泄，使T4的生物半衰期相对缩短，PCDD/Fs还可通过AhR依赖的和或非AhR介导的通路抑制过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)－γ的表达，而PPAR－γ的表达异常可能与甲状腺癌的发生发展有关，此外，通过AhR介导通路，PCDD/Fs也可上调肿瘤坏死因子(TNF)－α等细胞活素的表达，这些细胞活素可以下调钠碘转运体(NIS) 的表达进而抑制甲状腺对碘摄取［6，17－19］。PBDEs和PCBs及其羟基代谢物(OH-PCBs)与T4在结构上相似可在外周血中与甲状腺激素转运蛋白(TTR)竞争性结合，此外，PCBs还可通过非AhR介导通路诱导UDPGT活性进而加速甲状腺素的代谢和排出，某些PCBs同系物也可直接作为甲状腺激素受体激动剂或拮抗剂而发挥甲状腺干扰作用［12，18］。DDT及其代谢物DDD、DDE等有机氯农药可通过诱导肝微粒体酶促进甲状腺激素的代谢和经由胆汁排泄，也可直接作用于甲状腺组织致甲状腺增大等形态学改变［1］。高氯酸盐则通过竞争性结合钠碘转运体(NIS)而抑制甲状腺对碘的摄取［20］。由此，这些典型环境污染物可通过不同机制在多水平上使甲状腺处于刺激、细胞增殖及功能活跃状态，诱发甲状腺结节及甲状腺癌的发生发展。

近年来，伴随着我国经济的迅速发展、工业化和城市化进程飞速推进，我国的环境污染问题日益严重，普通居民的典型环境污染暴露水平可能处增加趋势，例如两次全国母乳监测研究就显示2007－2011年我国普通人群二噁英类物质机体负荷水平呈上升趋势，由5.42 pg TEQ/g fat升至6.76 pg TEQ/g fat，年平均上升4.5%［21］。所以，有必要借鉴暴露组学研究成果，对当前碘摄入水平下多种典型化学污染物联合暴露对甲状腺结节和甲状腺癌的影响进行研究。

2 当前主要相关流行病学证据

当前缺乏有关PCDD/Fs、PCBs及其羟基代谢物、PBDEs、有机氯农药和高氯酸盐等典型环境污染物与甲状腺肿及甲状腺癌等甲状腺疾病发生发展关系的流行病学研究。有限的流行病学研究主要集中于高暴露人群环境污染物暴露对甲状腺激素环境稳态的影响，只有少数研究涉及普通人群，其中最具代表性的为采用美国国家健康与营养调查(NHANES)数据进行的相关研究［22－26］。NHANES为由美国疾病预防控制中心(CDC)在1971年以来实施的旨在评估全美成人和儿童的健康、营养状态并考察其时间趋势和变化的持续性研究。1999－2002年全美健康成人血清二噁英类物质毒性当量(TEQ)水平与总T4水平呈负相关，而PCBs暴露与T4、TSH水平关系则受到年龄和性别的影响［25］。2001－2002年数据显示男性高氯酸盐机体暴露与甲状腺激素水平间无相关性，而女性高氯酸盐机体暴露水平与甲状腺激素水平间关系则受到碘营养状况的影响［26］。这些流行病学研究提示环境污染物暴露会破坏甲状腺激素稳态，但不同研究所得到的化学污染物人体暴露水平与甲状腺激素改变的结果间的一致性较差甚至自相矛盾，难以解释和阐明环境污染物暴露与甲状腺功能改变之间的关系。此外，现有研究多局限于一种或少数几种化合物，未考虑其它抗甲状腺物质以及个体碘营养状况对甲状腺功能的影响或将甲状腺疾病患者排除在外，未针对甲状腺肿及甲状腺癌等甲状腺疾病发生发展的特点和要求进行严格实验设计，所以，当前极度缺乏日益严重的环境污染状况下具有抗甲状腺效应的多种典型环境污染物联合暴露与碘营养相互作用下对甲状腺肿及甲状腺癌等甲状腺疾病发生发展影响的流行病学证据，这对科学全面评价二噁英、多氯联苯、多溴联本醚等典型环境污染物的健康风险及正确评价碘营养状况与甲状腺疾病的关系构成了挑战。

3 展望

在我国当前环境污染加剧和甲状腺疾病发病率上升的背景下，有必要开展针对性强的病例对照研究，对典型环境污染物机体暴露、碘营养状况和甲状腺肿及甲状腺癌等甲状腺疾病患病风险进行综合研究，探索当前膳食碘摄入水平下非职业暴露成人环境污染物暴露与甲状腺疾病患病风险间的关系，将有助于更科学全面地评价二噁英、多氯联苯、多溴联苯醚等典型环境污染物的潜在健康风险以及更深入认识碘营养状况与甲状腺疾病的关系，为后续典型环境污染物的健康效应研究提供有益线索，也为进一步相关政策的制定提供科学依据。

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