食物隐蔽过敏原风险评估与风险管理

蒋易蓉 陆柏益 任一平

1 前言

食物过敏是过敏患者对某些食物蛋白质产生的一种不良免疫反应，影响着全世界约1%～4%的成年人和8%的儿童［1］。在发达地区，例如美国与欧盟，约有千万人群受到食物过敏的困扰，影响着日常生活质量，甚至威胁生命安全。食物过敏的发生非常迅速，微小剂量的食物过敏原就能引起严重的食物过敏反应，并且几乎没有治疗的特效药［2］。研究表明，避免接触食物过敏原是唯一有效的预防食物过敏发生的方法［3］。但在日常生活中，过敏患者发现避免接触或摄入食物过敏原存在一定难度，而意外接触食物过敏原的风险主要来自于预包装食品中的隐蔽过敏原。隐蔽过敏原是指预包装食品在加工过程中因辅料、工艺、环境等因素直接或间接引入的不属于食品主体本身的致敏蛋白质［4］。关于隐蔽过敏原的风险评估与风险管理在保护过敏患者，降低其与隐蔽过敏原的接触概率中具有重要意义。

2 食物隐蔽过敏原的风险评估

风险评估的概念来自于传统研究对环境中风险因子的评价与控制，随着学科交叉化发展，风险评估也逐渐用于食物中风险因子的评价与控制。目前，国际标准化组织(ISO)已出台相应的标准化操作手册(Guide51)用于指导各学科间风险评估项目执行的标准化。一般认为，风险评估项目的开展需要首先确定明确的风险因子。风险因子是指可能使个人或群体暴露于某一特定危害的某种因素，而其风险的大小表示为其引起一定程度危害的可能性大小。在食物隐蔽过敏原的风险评估中，风险因子即为隐蔽过敏原，而其带来的风险即为过敏患者摄入预包装食品后发生过敏反应的可能性。通过合理的风险评估，这种可能性可以依据大数据统计而被量化，从而更为公正、科学地看待隐蔽过敏原所带来的风险。标准化的风险评估流程分为四个步骤，分别为危害识别、危害特征描述、暴露评估和风险特征描述［5］。其中，危害识别是对风险可能引起的危害进行定性与定量，危害特征描述是确定剂量与反应频率或反应程度之间的相互关系，暴露评估是确定危害在人群中的暴露途径、暴露频次与暴露剂量等，而基于前三步的研究成果，最终利用统计学公式确定风险，并进行风险特征描述，为风险管理提供数据支持。

2.1 危害识别 对于过敏患者来说，包含过敏原的食物对个体产生的风险与个人的免疫系统特性有关，不同的个体对不同过敏原的致敏反应存在巨大的个体差异，因此对于特定致敏原的危害识别存在一定的难度。报道称，目前有超过150种食物可以引起IgE介导的食物过敏，而真正引起食物过敏反应的是食物中包含的特殊蛋白质，并称为过敏原［6］。根据流行病学调查数据分析，常见的食物过敏原具有八大来源，分别为牛乳、鸡蛋、小麦、大豆、花生、坚果、虾蟹与鱼类。而研究表明，真正引起人体免疫系统应激反应的是食物中过敏原蛋白质的线性表位，同时受到蛋白质空间结构的影响，不同人群的IgE可结合同一过敏原蛋白质的不同线性表位［7］。因此，对于个体来说，食物中含有能与其IgE结合的，并引发不同程度过敏反应的过敏原蛋白质，就认为该食物对其存在一定程度的危害。

2.2 危害特征描述——致敏阈值的确定 人体免疫系统对过敏原蛋白质的识别基于过敏原蛋白质上的某些特异性区域或空间结构，这些特异性区域被称为抗原表位，分为线性表位与空间表位，研究表明，引起食物过敏的抗原表位多为线性表位。而不同人群对同一过敏原蛋白质的识别抗原表位是不同的，这表明即使不同人的食物过敏是由同一过敏原蛋白质引起的，其体内的生物化学反应基础也不尽相同，因此，由同一过敏原蛋白质引起的食物过敏反应在不同人体内的剂量－反应效应也各异。为更好的识别或定义人群对特定过敏原的剂量－反应效应，临床医学学者提出双盲口服激发试验，以此来确定不同人群对不同过敏原蛋白质的致敏阈值［8］。致敏阈值的概念来源于传统风险评估中的NOAEL值和LOAEL值，分别为无明显损害作用水平和最低可见损害作用水平。其中，双盲口服激发试验所确定的致敏阈值即为最低可见损害作用水平［9］。

致敏阈值是风险评估的重要参考依据，但致敏阈值的确定受到检测方法与被试人群的限制，因此目前确定的部分致敏阈值具有高度的片面性，且只能作为全面试验的参考依据。目前公认的致敏阈值的确定方法为双盲口服激发试验，即为在一定控制条件下的人体试验，用含有一定剂量过敏原的食物对可能致敏的人群进行口服致敏激发，确定在摄入多大剂量的过敏原时，个体会发生过敏反应［10］。可知，双盲口服激发试验受到受试人群的限制，一般患有严重食物过敏症的患者将拒绝参与此类试验中，因为一旦达到致敏剂量，将发生不可挽回的严重后果。而志愿参与此类试验的受试人群一般都自知不会发生严重的食物过敏反应，因此试验结果只能片面的表现部分人群的致敏阈值。而双盲口服激发试验的结果也受到食物本身的限制，一种食物中含有多种密不可分的过敏原蛋白质，究竟是哪种过敏原蛋白质中的什么结合位点引发的过敏并不能通过此类试验获得结果。美国FDA曾提出四种可用于确定致敏阈值的方法，分别为化学分析法、定性推断法、安全评估法和风险评估法［11］。其中，风险评估法被认为是最为科学、可靠的确定方法，可通过概率模型的计算，预测可能的致敏阈值，并进而作为风险评估的依据［12，13］。

2.3 暴露评估 暴露评估是风险评估的第三个主要步骤，用于确定食物过敏患者可能摄入过敏原的剂量。而区别于传统的毒理学风险评估，食物过敏原的暴露评估需要精确到一份食物或者是一顿餐食。食物过敏反应是人体免疫系统对外来致敏原作出的快速应答反应，其潜伏期仅为数分钟至几小时，一旦摄入严重的致敏物质，没有有效手段可阻止迅速发生的食物过敏反应。因此，可靠的暴露评估是提醒过敏患者避免摄入有风险的食物，并从源头预防食物过敏反应的发生。暴露评估主要分为两部分的评估，一部分是致敏食物中过敏原蛋白质含量的测定，另一部分是人群可能摄入致敏食物的剂量确定。在致敏食物的过敏原蛋白质含量的测定中，可靠的检测方法是关键，目前常用的检测方法是PCR(聚合酶链式反应)和ELISA(酶联免疫吸附法)，其中PCR是基于DNA的检测技术，用于食物来源品种的定性分析，对基因的检测具有高灵敏度，但无法区分同一种属来源的蛋白质且不能进行蛋白质的定量检测［14］。而ELISA方法可实现目标蛋白质的定量检测，但在食品基质中易受到复杂基质的影响，表现出假阳性［15］。同时，在食品加工过程中，由于加工流水线、加工环境污染等原因，可能造成过敏原的交叉污染，在食品中引入配料表中不存在的过敏原蛋白质。而ELISA方法的检测灵敏度不能很好地满足这类过敏原蛋白质的定量检测［16］。目前，高效液相色谱－串联质谱法等化学分析方法更多地用于食物过敏原的检测中，对应的检测方法可发挥质谱高灵敏度、高准确性、高再现性的特点，具有良好的应用前景。在人群摄入致敏食物的剂量确定中，不仅需要确定多少比例的人群会摄入多少剂量的某种食物，更需要确定人群每次的食物摄入量，特别是针对过敏人群来说。在传统毒理学的风险评估中，对于不同人群每人每日某种食物的摄入量已经进行了居民膳食调查，调查结果也进行了概率模型的运算与拟合。而在过敏原的风险评估中，暴露评估应以传统的居民膳食调查数据为基础，进一步确定每人每次某种食物的摄入量，并建立相应的概率评估模型进行暴露评估与拟合运算。

2.4 风险特征描述 风险特征描述是风险评估的重要步骤，是将上述流行病学调查、致敏阈值分析与暴露评估的结果进行总结评估。在理想状态下，风险评估将计算过敏患者摄入食物后食物中残留的过敏原引发过敏反应的发生率并评估过敏反应的危害特征。而在实际情况中，风险评估的特征描述在许多严重致敏的食物中是存在限制的，其受到流行病学调查、致敏阈值和暴露评估的局限性的限制，因此，食物过敏原的风险评估仅具有参考价值。

3 食物隐蔽过敏原的风险管理

对于食物过敏患者来说，真正的风险并非来自致敏食物本身，而是来自交叉污染引入的食物过敏原［17］。这部分食物过敏原被称为食物隐蔽过敏原［18］。而由于食物过敏原的风险评估目前受到流行病学数据、致敏阈值和暴露评估数据的限制，缺乏进行系统风险评估的条件。因此在目前的研究基础下，针对食物隐蔽过敏原，风险管理比风险评估更具有时效性。

3.1 食物过敏原的法律法规 在食物过敏原的风险管理中，各国政府与相关组织都密切关注全球的动态。欧盟在欧洲变态反应与临床免疫学学院(EAACI)的建议下，于2003年首先发布了相关的指令(欧盟2003/89/EC指令)，指出食物过敏原包括:含有麸子的谷物及其制品(例如:小麦、黑麦、大麦、燕麦、斯佩尔特小麦、卡姆小麦或其杂交品种);甲壳纲(动物)及其制品;鸡蛋及其制品;鱼及其制品;花生及其制品;大豆及其制品;牛奶及其制品(包括软糖);坚果及其制品(例如:杏仁、榛子、胡桃、腰果、美洲山核桃、巴西坚果、阿月浑子果、澳大利亚坚果和昆士兰坚果);芹菜及其制品;芥末及其制品;芝麻及其制品;二氧化硫和浓度大于每公斤10 g的亚硫酸盐。目前，大部分国家针对食物过敏原时，一般指的就是以上提及的食物过敏原［19］。

美国在2006年1月1日实施《食品过敏原标签和消费者保护法案》，规定所有在美国销售的包装食品，必须符合有关食品过敏原标注要求，其中过敏原主要指牛奶、蛋、鱼类、甲壳贝类、树坚果类、小麦、花生、大豆等8种成分［20］。这是全球第一个强调食物过敏原标识的，且具有法律效应的法律法规，法案中强调:对于含有未声明过敏原的产品，美国FDA可能会要求产品召回［21］。随后，日本在修订后的《食品卫生法》中规定了对鸡蛋、牛奶、小麦、荞麦、花生等五种食物为原料的加工食品和添加物，必须在容器和包装上注明所含的过敏性物质，推荐过敏物质20种，包括:鲍鱼、鱿鱼、鲑鱼卵、虾、柑桔、蟹、猕猴桃、牛肉、核桃、鲑鱼、鲛鱼、大豆、鸡肉、猪肉、松菇、桃子、山药、苹果、胶冻、香蕉［22］。另外，韩国规定必须标识的食品致敏原包括鸡蛋、牛奶、荞麦、花生、大豆、小麦、鲭鱼、蟹、猪肉、桃子和西红柿，并强调即使是最低水平含量的致敏原也必须在标签上显示。加拿大于2011年强化了对过敏原的标识规定，规定的过敏原包括:花生、鸡蛋、牛奶、树生坚果、小麦、大豆、芝麻籽、海鲜、亚硫酸盐以及芥末［23］。澳大利亚也要求将食品中的花生、鱼虾、麸质等过敏原成分标注在食品标签上［24］。

我国对食品过敏原的研究和关注与国外发达国家相比有着较大差别，不仅表现在国内关于这类的研究和报道较少。国家标准GB 7718—2011《预包装食品标签通则》中有提及致敏物质的标识，并建议在使用八大类过敏原作配料或加工过程中可能带入时，推荐食品生产厂家对食品过敏原予以标注而并未作出强制规定［25］。我国不仅是一个食品生产大国，也是一个食品消费大国，在进出口食品的监管方面，需要更为可靠和过硬的技术手段。而由于目前我国缺乏对食品标签标注过敏原的强制性要求，不利于对出口食品的质量监督和对进口食品安全性的监管。

3.2 食物过敏原标识与标准化 食物过敏原的风险控制对于了解食品中所有配料，并将配料中的致敏物质或注意事项告知消费者具有重要作用，有利于降低由于食物过敏引起的食品安全事件的发生率。过敏原的风险控制需包括预包装食品的生产全过程，即从原辅料采集、生产、储藏、销售的全过程［26］。根据相关法规要求，食物过敏原的原辅料及含过敏原的产品需依据指定的过敏原识别表进行识别。对于过敏体质的人群，预包装食品标签上正确、清楚地标识出过敏原成分，可以使患有过敏性疾病的消费者更容易分辨出食品过敏成分，及时回避过敏食品带来的危害，明确标识是防止他们发生食物过敏反应甚至危及生命最有效的措施［27］。

标准化的食物过敏原识别管理是正常运行食物过敏原风险管理体系的重要保障［28］。一般地，在采购含有过敏原的食物原辅料时，应要求供应商对过敏原原料进行标识，采用批号识别的方式与非过敏原原料进行区分;工厂在接收过敏原原辅料时，应对运输车辆进行检查，确认其他原辅料未受到过敏原原辅料的污染，并记录检查结果;入库后过敏原物料与其他物料分区存放，并做好过敏原原辅料标识。同时对于产品的标签设计需要满足预包装食品标签通则中的相关规定，按照要求对产品中含有的过敏原成分以及消费者注意事项进行标识。目前，在经济全球化和市场国际化的趋势下，各国食品逐渐走向国际市场，但由于各国间标签法规标准不一致的问题易导致某些国家受到技术壁垒的限制，影响其国家的经济利益［29］。我国的过敏原标识与其他国家存在一定的差距，出口食品生产企业对过敏原的标注也不够重视，导致我国食品在出口时受到不同程度的影响。为防止各国标准不一致对出口食品造成的不利影响，开展食物过敏原标识标准化的工作有利于消除经济全球化带来的不利影响。

3.3 无过敏原污染食物的管理 摄入含有过敏原的食物能够引起速发的过敏反应，并对消费者造成致命的威胁。食品制造商需对其产品中可能含有的过敏原进行管理和标识。而目前不含有过敏原的食物在欧洲和美洲等地不断出现在人们的视线中，吸引过敏患者尝试一些他们本不能享受的美食，这些类型的食品同时标有非常高的售价，是食品精细化过程中发展而来的一个食品领域［30］。然而，目前不含过敏原的食品管理并不成体系，存在一些可能含有过敏原的食品声称不含有过敏原，这些产品若存在于市场中对过敏患者将造成不可挽回的悲剧［31］。因此，针对声称不含有过敏原的食品的确证是政府监管需要完善的一部分工作。

目前已有的确证流程是基于危害分析与关键控制点(HACCP)而建立的，包括五个主要步骤，分别为申请、审核、决议、证书发放和维护或更新［32］。首先，认证机构提供了一个标准化的申请与递交形式，接着认证机构根据ISO 19011进行审核管理。认证机构中的认证人员需要有丰富的认证经验，了解生产加工过程中可能出现的危害，确保完整、一致、可信的认证结果。而认证结果的裁决需要所有相关的认证机构共同完成，只有所有相关机构都认为满意，裁决结果才是同意认证，认证证书进而才能有效发放。当然，认证证书的发放完成并不代表整个认证过程就已经完成，认证机构还需要对认证结果进行维护与更新。维护与更新的工作是要求认证机构对具有证书的产品进行常规检查，确保产品的加工过程、品质和品名不出现更改与篡改。对于有利于提高产品品质、降低成本的新型技术，给予及时的认证和更新。而对于因经济利益等原因恶意降低产品品质、降低运营成本的行为，应予以及时的发现与禁止。其中，造成严重后果的行为应受到法律的制裁。

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