非酒精性脂肪性肝病发病机制及治疗进展

李 丹，李异玲

非酒精性脂肪性肝病发病机制及治疗进展

李 丹，李异玲

近年来，非酒精性脂肪性肝病(Nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)发病率在世界范围内逐渐上升，在我国是仅次于病毒性肝炎、酒精性脂肪性肝病的导致肝硬化的主要病因之一。其发病机制尚不清楚，目前较为公认的机制为“二次打击”学说，第一次打击为胰岛素抵抗，脂质代谢紊乱导致肝细胞内脂质过度沉积，三酰甘油增多；第二次打击是肝细胞内氧化应激及脂质过氧化，是发展为NASH、肝硬化甚至肝癌的关键。近年来，对胰岛素增敏剂治疗NAFLD的研究较多，而关于降脂药的研究则少见。本综述从NAFLD的概述、发病机理、降血脂药的作用等方面进行阐述。

非酒精性脂肪性肝病；降脂药；胰岛素抵抗

0 引言

非酒精性脂肪性肝病(Nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)是指除外其他已明确的如大量饮酒、药物等因素导致的肝脏脂肪变性为主要特征的临床病理综合征，是一种遗传-环境-代谢相关性疾病，包括单纯性脂肪肝(Nonalcoholic simple fatty liver，NASFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、脂肪性肝纤维化、脂肪性肝硬化及肝细胞癌[1-3]。近年来，在我国随着饮食结构及生活方式的调整，NAFLD发病率逐年上升。其发病机制目前尚不确切，其中由Day和James在1998年提出的“二次打击学说”是目前医学界较为公认的发病机制[4-5]；另外，如脂代谢异常学说、氧化应激学说也在NAFLD研究发展中起到至关重要的作用。近年来,针对基因PNPLA3、高尿酸血症等引起NAFLD逐渐被研究者关注[6-9]。

1 NAFLD的发病机制

1.1 二次打击学说 胰岛素抵抗、肝细胞内脂质过度沉积、三酰甘油(Triglyceride，TG)增多为第一次打击；第二次打击是代谢紊乱、氧化应激、细胞因子等多因素参与及脂质过氧化，是发展为NASH、肝硬化甚至肝癌的关键。

1.1.1 第一次打击 Bloomgar[10]提出，胰岛素抵抗人群中，血中游离脂肪酸(Free fatty acids,FFA)升高，肝细胞合成TG及摄取FFA增多，血脂升高，大量脂肪沉积在肝细胞内，引起肝脏脂肪变性，肝脏肿大，最终形成NAFLD。其中FFA的主要代谢途径如下：外源摄入的TG形成乳糜颗粒，通过脂蛋白脂肪酶(Lipoprotein lipase，LPL)作用生成FFA，FFA被转运至脂肪细胞，并被酯化为TG；在脂肪细胞内生成的TG通过激素敏感脂肪酶(Hormone sensitive lipase,HSL)作用再次脂解成FFA；重新形成的FFA进入血液循环被转运到肝细胞内后再次被氧化或酯化，形成TG储存于肝内，以极低密度脂蛋白(Very low density lipoprotein，VLDL)形式分泌到外周血循环。FFA具有细胞毒性，需通过上述VLDL在肝细胞内被清除。当胰岛素抵抗明显，LPL表达下降，脂蛋白来源的FFA减少，而脂肪组织中吸收的FFA明显上升时，通过上述代谢途径，TG在脂肪细胞中增加，代偿性HSL及HL活性增强，导致肝细胞及血清中FFA增多，一方面，FFA对肝细胞产生毒副作用直接损伤肝细胞，引起肝细胞损害；另一方面，过多的FFA酯化形成TG后沉积在肝细胞内导致NAFLD。另外，长期持续大量高脂饮食，摄入的脂肪被脂解或酯化为TG或FFA，过多的TG及FFA转运到肝细胞中，同样引起肝脏脂肪变[11]。

1.1.2 第二次打击 NAFLD相对稳定状态为肝脏单纯性脂肪变性，但当肝脏经历第一次打击后，大量脂肪蓄积于肝细胞内，肝细胞受损阈值较正常降低，此时发生氧化应激，线粒体、细胞色素P50产生大量活性氧化物，从而产生或激活细胞因子、脂肪因子及脂质过氧化等[4]。而这些氧化应激、炎症介质等可损害肝细胞的因子,促使单纯性NAFLD发展至NASH为第二次打击。

1.2 对于NAFLD候选基因的研究(Candidate gene studies，CGSs) 对CGSs的研究近年逐渐被关注，其中NAFLD与代谢综合征(Metabolic syndrome，MS)在发病机制上有很多共同的通路，而MS发病机制的基因学研究中IR相关基因SNPs已被证实显著相关。二者共同的遗传变异的候选基因包括:①血管紧张素原、细胞因子相关β1(Transforming growth factor β1，TGF-β1)等；②编码内毒素受体和氧化应激相关基因，如Toll样受体4(Toll-like receptor 4，TLR4)、CD14等；③IR相关基因，如胰岛素受体、过氧化物酶体增殖物激活受体(Peroxisome proliferator activated receptor，PPAR)-γ、抵抗素、脂联素等；④肝脏的游离脂肪酸代谢相关基因，如瘦素、脂联素、PPAR-γ、细胞色素P450等。

1.3 基因多态性与NAFLD 近几年，越来越多的学者开始关注NAFLD与含Patatin样磷脂酶域3(Patatin-like phospholipase clomain-containing protein 3，PNPLA3)的关系。Romeo等[12]通过全基因组扫描9 229个非同义突变基因，发现PNPLA3 SNP(rs738409)与NAFLD密切相关；此后，Speliotes等[13]用G WAS研究7 176个对象，发现PNPLA3与NAFLD显著性相关。有研究指出，PNPLA3基因rs738409多态性与NAFLD遗传易感性存在相关性[12,14]，PNPLA3 I148M和TM6SF2 E167K基因变异与IR代谢综合征不相关，但具有此类变异的患者可能具有更高的脂肪含量及NASH患病风险[12,15]。此研究对于以后NAFLD机制的进展提出了新观点，同时，对以后NAFLD的防治将可能起到至关重要的作用。

2 NAFLD的治疗方案

2.1 改变饮食及生活方式 对于不伴有肝脏纤维化或肝损伤的患者，仅需通过饮食调整及体育锻炼改善肝脏脂肪沉积[16]，对于伴有肥胖的患者，需要通过减重7%以上才能实现肝酶及肝脏组织学改善，并且维持48周以上才能有效逆转NASH；通过减少果糖如饮料、食品等摄入，以达到减少500～1 000 kal能量的摄入，每周可以减重0.5～1.0 kg；在减少肝脏脂肪方面，有氧运动可能比阻抗训练更有用，建议每周进行150～200 min如快走、自行车等有氧物理运动，分3～5次进行，对于减轻体重同样起到重要作用。另外,酒精对肝脏的损害已成为共识，应严格控制酒精摄入量，男性每日小于30 g，女性小于20 g[17]。

2.2 减重手术 前瞻性研究提示,外科减重手术可以改善包括肝脏纤维化在内的NASH患者肝脏组织学表现；对于通过控制饮食及改善生活方式减重失败的患者可考虑减重手术[17-18]。手术方式有胃旁路术、垂直袖状胃切除术及调节胃束带[19]。

2.3 肝脏移植 对于出现肝功能衰竭和(或)肝细胞癌的NASH患者，可考虑进行肝移植。但对于BMI>35 kg/m2的患者，50%的患者在肝移植后1年内死亡[17]。

2.4 药物治疗 目前尚无明确的药物治疗最佳疗程，对于ALT正常的NAFLD患者疗程仍不确切，对于ALT高于正常，治疗6个月后无明显改善的患者应停药；同时，目前尚无药物可以安全适用于儿童NAFLD患者；目前常用药物包括胰岛素增敏剂如二甲双胍、抗氧化剂如维生素E、细胞保护剂如熊去氧胆酸及降脂药[17,20-21]。多项研究指出，多烯磷脂酰胆碱也可通过抗氧化剂保护生物膜辅助治疗NAFLD。吡格列酮或维生素E或二者联合可用于NASH[17,22]。降脂药治疗NAFLD仍存在争议，目前国内有关NAFLD与高脂血症影响因素及自然史的长期随访队列研究的资料尚不足，有部分研究者指出，高脂血症是NAFLD发生的重要血清学基础，改善血脂异常成为NAFLD治疗的重要课题，降脂药物可防止游离脂肪酸和TG的积累,在NAFLD预防和治疗中的作用也引起了人们的关注[23-26]。降血脂药有8种，目前临床中常用的包括他汀类、苯氧芳酸类、烟酸类及依折麦布、血脂康等制剂[27]。2010年我国指南提出，对于经应用减肥降糖药或基础治疗3～6个月以上仍存在混合性高脂血症的患者，应考虑加用他汀类、苯氧芳酸类(代表药：非诺贝特)药物，但应注意监测肝功能[28-29]。其中，非诺贝特作为长链脂肪酸的分子靶向药物，激活PPARα系统，使其高表达分解、代谢游离脂肪酸，从而抑制或延缓NASH的发生、发展，同时，升高大鼠血浆脂联素水平，改善胰岛素敏感性[30-33]。脂肪三酰甘油脂酶(Adipose triglyceride lipase，ATGL)是新近发现的一种可特异性脂解TG为甘油二酯的重要脂肪酶，有研究指出，ATGL可表达于肝脏，并通过增强TG水解活性从而减轻脂肪肝，而非诺贝特可能与提高ATGL酶活性有关，这可能是通过TNF-α的调控来实现的[34-35]。他汀类药物的抗炎和抗氧化性能可降低NASH患者血浆中多个细胞因子水平，包括TNF-α、IL-6等[36]。Foster等[37]的心脏研究表明，阿托伐他汀结合维生素C和维生素E可有效降低肝脂肪变性发生率。

3 结论与展望

NAFLD发病机制极其复杂且目前仍未阐明，除了目前较为公认的二次打击学说，随着近年来的不断研究，基因rs738409多态性逐渐成为重点研究方向之一，而国内关于该项指标的研究较为少见。PNPLA3的表达及基因突变与地域因素、人群分布、饮食因素等是否有关尚待研究，如能发现关于PNPLA3的基因突变的影响因素，对以后在临床上防治NAFLD将会有很大的帮助。目前尚无确切的治疗NAFLD的药物，临床较为常用的包括胰岛素增敏剂、抗氧化剂、细胞保护剂及降脂药等，对于中药治疗NAFLD及发病机制中新靶点的药物研发值得我们关注。虽然大量研究表明，上述药物对于治疗NAFLD有一定疗效，但没有任何药物可以替代生活方式干预，运动是防治NAFLD的独立存在因素，加强自身长期锻炼尤为重要。应做到早预防，早发现，早干预，长期个体化治疗，生活方式与药物结合，从而实现延缓甚至阻止肝病发展为NASH、肝硬化及肝癌，以达到预期及理想的治疗效果。

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PathogenesisandtreatmentprogressofNAFLD

LI Dan,LI Yi-ling

(Department of Gastroenterology,the First Affiliated Hospital of China Medical University,Shenyang 110001,China)

The incidence of nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) has been rising in the world scope in recent years,which is the second cause of the leading causes of the liver cirrhosis after viral hepatitis and alcoholic fatty liver disease in China.Its pathogenesis is not clear,and the “secondary” theory is commonly accepted.The mechanism of the first blow is insulin resistance:lipid metabolic disorder leads to liver cell lipid deposition and triglyceride increase;the second blow is oxygen stress and lipid peroxidation in liver cells,which is the key to the development of NASH,liver cirrhosis and even liver cancer.For insulin sensitization agent in the treatment of NAFLD in recent years there are more research,but about lipid-lowering the research is rare.This review describes the overview and the pathogenesis of NAFLD,and the effect of cholesterol-lowering drugs.

NAFLD;Lipid-lowering drugs;Insulin resistance

2017-03-08

中国医科大学附属第一医院，沈阳 110001

10.14053/j.cnki.ppcr.201711029