多维度打造具有β细胞功效的细胞以慰糖尿病患者

●本刊记者/肖小丹

中国是糖尿病大国，其患者约占总人口10%，位居全球之首。糖尿病是由于胰岛素分泌过低或受损，使葡萄糖无法进入细胞内从而导致蓄积在血液中并随尿液排出。在胰腺中，α细胞和β细胞主要负责人体内血液葡萄糖高低的控制，α细胞约占胰岛细胞的24%～40%，β细胞约占胰岛细胞的60%～80%。当体内葡萄糖下降时，α细胞会促进储存的葡萄糖释放，提高人体的胰高血糖素；在体内葡萄糖上升时，β细胞承担释放胰岛素并指示人体细胞储存糖分子。可见，控制糖尿病关键在于是否拥有足够的β细胞或类似其功能的其他细胞，对此科研人员展开了多维度探索。

阻断两个基因实现α细胞转化2017年2月19日美国、挪威、加拿大和瑞士研究人员发现在活的小鼠体内，仅阻断蛋白Dnmt1和Arx两个基因的表达就可诱导胰腺中的α细胞快速高效地转化为产生胰岛素的β细胞。α细胞的“角色改变”可以缓解糖尿病症状。研究人员在实验中专门培育了一种实验室小鼠品种，用饮用水给小鼠服用阻断α细胞产生Dnmt1和Arx的化合物，在7周后观察发现α细胞快速转化为类似胰腺β细胞的细胞。

研究人员随后将实验对象转移到糖尿病供者和非糖尿病供者死后的人体胰腺组织，发现糖尿病供者α细胞不表达基因Dnmt1和Arx，而在小鼠体内Dnmt1和Arx基因的表达会阻断α细胞转化为产生胰岛素的β细胞。美国斯坦福大学医学院发育生物学教授Seung Kim表示，利用靶向方法阻断糖尿病患者胰腺中的Dnmt1和Arx基因表达或者控制其信号来提高α细胞转化为胰腺β细胞也许能实现。

模拟禁食效果的饮食（fastingmimicking diet,缩 写 为 FMD） 此 研究主要通过细胞编程有望逆转糖尿病。2017年2月24日来自美国南加州大学、麻省理工学院科赫研究所和加州大学旧金山分校的研究人员已证实此论断。此项研究由南加州大学伦纳德·戴维斯老年医学学院院长、长寿研究所主任Valter Longo领导，证实通过禁食效果能够促进胰腺β细胞的形成，从而给患者提供充足的胰岛素，降低糖尿病发病几率。

研究初期用小鼠进行实验。Valter Longo表示，模拟禁食效果的饮食就是让不产生胰岛素的细胞重新编程为能够产生胰岛素的β细胞，新的β细胞也可替换受损的β细胞。实验表明，实行FMD饮食能提高β细胞的再生，可稳定小鼠的血糖高低，从而得以拯救晚期Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病小鼠。后期Valter Longo率领团队把目标转移到人体胰腺细胞，发现FMD饮食可以增加Ngn3蛋白表达并加速胰岛素产生。这都表明FMD饮食有望给糖尿病患者带来福音。

开发人工β细胞 瑞士苏黎世联邦理工学院和中国华东师范大学等机构人士利用了一种简单明了的工程学方法制造出了人工β细胞。科研人员基于人肾细胞的细胞系（HEK细胞），主要利用其细胞膜中天然的葡萄糖转运蛋白和钾离子通道。在人工β细胞中，HEK细胞的天然葡萄糖转运蛋白携带来自血液中的葡萄糖到细胞内部。一旦血糖水平超过设定的阈值，钾离子通道会关闭，并影响细胞膜上的电压分布，致使钙离子通道打开。伴随着钙离子进入，HEK细胞内参与血糖水平激素调节且能分泌胰岛素的GLP-1就产生了。在小鼠体内，经过处理的HEK细胞在三周内就能产生GLP-1且疗效非常不错。人工β细胞应用于人类糖尿病患者前期需要经过多次临床试验，耗时长且投资成本太高，因此目前还未确定人工β细胞何时投入市场。

转变肝细胞角色 根据德国最新一项研究显示，通过改变一个基因的活性对肝脏细胞进行重新编程使其转化为胰腺祖细胞已经成为了可能。从事此项研究的德尔布吕克分子医学中心（MDC）的研究人员选用在胰腺中非常活跃但在肝脏中活性不强的TGIF2基因开展此项研究。首先在小鼠肝脏细胞中植入TGIF2基因，发现肝脏细胞先失去肝脏细胞特性，然后获得胰腺细胞的特征，再将经过改造的细胞植入患有糖尿病的小鼠体内，观察发现小鼠的血糖水平很快得以下降，病情有所改善。结果表明，通过基因活性改造的肝细胞确实具有胰岛细胞的功效。在此基础上，下一步研究结果将运用于人类糖尿病患者。