血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂降蛋白尿及肾脏保护研究进展

陈孜瑾 综述 陈晓农 审校

·医学继续教育·

血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂降蛋白尿及肾脏保护研究进展

陈孜瑾 综述 陈晓农 审校

血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)是一类作用于肾素-血管紧张素系统的降压药物，越来越多的证据表明ARB不仅能降低患者蛋白尿水平，且兼具肾脏保护作用。ARB有别于其降压机制，可通多种途径发挥肾脏保护作用，临床广泛应用于慢性肾脏病、高血压、糖尿病等多种疾病领域。本文就ARB降低蛋白尿及肾脏保护机制及临床实践相关进展做一综述。

血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂 肾脏保护

肾素-血管肾张素系统(RAS)是人体内重要的体液调节系统，RAS的阻断具有延缓肾脏疾病进展的作用，涉及该功能的临床常用药物主要包括血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)与血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)两大类。对于合并糖尿病肾病、微量白蛋白尿及蛋白尿、肾功能不全的高血压患者，欧洲高血压学会/欧洲心脏病学会(ESH/ESC)指南推荐优先选用ARB[1]。越来越多的证据表明ARB除降压作用外，还有降低患者蛋白尿水平及肾脏保护作用[2-3]。本文就ARB降蛋白尿及肾脏保护相关研究进展做一综述。

蛋白尿的产生及危害

肾小球滤过屏障从内向外包括肾小球内皮细胞、基膜和足细胞裂孔隔膜。高血压或糖尿病等危险因素均能引起肾小球内皮细胞损伤与内皮功能障碍，导致大量血浆蛋白经滤过屏障进入肾小囊，当滤过的蛋白不能完全被肾小管上皮细胞重吸收时，机体便出现了蛋白尿。蛋白尿对肾脏具有直接毒性。基础研究显示，肾小管蛋白超载时上皮细胞内皮素1(ET-1)、血管紧张素Ⅱ(Ang II)、单核细胞趋化因子(MCP-1)均表达上调，继之炎症细胞聚集、毒性与炎症反应诱发，致肾小管间质损伤和纤维化[4-5]；过量的白蛋白还可损伤系膜细胞，使其释放转化生长因子(TGF-β)、成纤维细胞生长因子(FGF)和AngⅡ等细胞因子间接引起足细胞损伤，或通过足突融合直接损伤足细胞，导致肾小球硬化[6]。此外，白蛋白结合的物质(如游离脂肪酸)、糖化白蛋白及其他蛋白质(如补体系统蛋白)也可产生炎性刺激作用并导致纤维化，加重肾小管损伤[7]。虽然上述具体机制及其之间的相互关系尚未明确，但蛋白尿的确与肾脏病变进程紧密相关，不仅反映肾脏损害程度，也是加速肾脏病变进展的重要原因[8]。

ARB降蛋白尿及肾脏保护机制的探索

与ACEI类似，ARB除能够阻断RAS系统有效降压外，还通过对机体足细胞的保护、氧化应激和细胞凋亡的抑制、信号通路的干预等方面发挥肾脏保护作用。

足细胞保护ARB通过保护足细胞，发挥肾脏保护作用。Gu等[9]对肾小球肾炎大鼠进行研究发现，缬沙坦不仅降低受试动物的蛋白尿水平，而且其降蛋白能力与给药剂量正相关，即给药剂量越高、蛋白尿水平降的越低；此外较高剂量的ARB还具有抑制足细胞损伤关联蛋白表达、预防足细胞功能紊乱及抗肾脏纤维化的作用。ARB对足细胞的保护作用，早有学者对其论述。研究发现糖尿病模型大鼠足细胞裂隙膜蛋白nephrin、podocin、骨架蛋白synaptopodin及Wilm肿瘤蛋白1(WT1)表达均呈下调趋势，但给予ARB后上述蛋白及基因表达上调[10]；肾脏胰淀素在糖尿病肾病发病机制中作用较为关键，Huang等[11]研究证实缬沙坦有抑制肾脏胰淀素诱导的足细胞损伤的作用[11]，提示ARB或可通过抑制足细胞的损伤而使肾脏等靶器官获益。

氧化应激和细胞凋亡ARB可通过抑制氧化应激和细胞凋亡发挥肾脏保护作用。Shao等[12]对单侧输尿管结扎(UUO)小鼠研究发现，缬沙坦能够通过抑制UUO小鼠氧化应激和细胞凋亡，激活X剪接型X盒结合蛋白(XBP1S)，最终促进肾间质纤维化的恢复[12]。对于器官移植患者，肾毒性是免疫抑制剂常见副作用之一，氧化应激在这一过程中起着关键作用。动物研究发现环孢素A(CsA)治疗的SD大鼠肾组织与血清中的Klotho水平降低、脂质过氧化产物(MDA)与8-羟基脱氧鸟嘌呤(8-OHdG)水平升高，给予缬沙坦后，上述情况得到缓解，提示ARB可能通过抑制CsA诱导的氧化应激作用，缓解CsA引起的肾组织学及功能的改变[13]。细胞凋亡在糖尿病肾病的发病机制中的扮演着重要角色，研究发现糖尿病大鼠肾小管及肾小球Bax、Caspase-3、细胞色素C和Ku70表达明显升高，但给予厄贝沙坦治疗，不仅蛋白尿水平下降而且上述分子表达水平也有所降低，故研究者推测ARB可能通过抑制细胞凋亡相关蛋白的表达，达到预防肾脏受损的作用[14]。

信号通路干预糖尿病肾病与Notch信号通路关联，但其潜在发病机制尚且未知，有学者指出ARB可能通过Notch信号途径降低糖尿病模型小鼠蛋白尿水平，发挥肾脏保护作用[15]。也有学者认为ARB抑制肾脏肥大、降低24h尿白蛋白水平的作用可能通过调节半乳糖凝集素3(galectin-3)信号通路达到[16]。galectin-3是肾脏疾病的新兴指标，其表达水平上调与肾脏相关疾病发病机制关联。研究者将成年SD大鼠分为3组：假手术组、动静脉造瘘+单侧肾切除组、动静脉造瘘+单侧肾切除+缬沙坦组，分别进行肾脏功能检测，为期8周，研究结果显示前两组24h尿白蛋白水平明显增加、肾脏galectin-3表达上调，但缬沙坦组24h尿白蛋白水平及galectin-3表达却显著降低及下调，提示缬沙坦具有肾脏保护作用[16]。

其他越来越多的证据表明，血脂代谢异常在肾脏疾病的发病机制中的作用。脂质代谢产物可引起肾细胞因子、纤维化生长因子和促炎细胞因子的表达，增加活性氧的生成，促进细胞外基质的表达。Wang等[10]学者指出缬沙坦能够通过抑制肾脂质集聚，发挥肾脏保护作用。Li等[17]人则认为替米沙坦可减少肾周脂肪组织(PRAT)脂肪细胞因子及瘦蛋白的释放，发挥肾脏保护作用。糖尿病肾损害与纤维化生长因子和促炎细胞因子表达增加有关，研究发现缬沙坦治疗能够显著降低转化生长因子β1(TGF-β1)、结缔组织生长因子(CTGF)及纤溶酶原激活物抑制物1(PAI-1)基因表达水平[10]，而使机体的肾脏等靶器官获益。

ARB降蛋白尿及肾脏保护临床实践

众所周知，降低蛋白尿可延缓肾脏病变进展，作为指南推荐的一类可用于降低患者蛋白尿水平的药物，ARB不仅能够全程降低患者蛋白尿水平，而且还可用于慢性肾脏病、高血压、糖尿病等多种疾病。

全程降低蛋白尿水平蛋白尿是肾脏疾病病变程度的标志，也是肾脏疾病干预的重要靶点。HUNT 2研究共纳入65 589名成人受试者，长达10.3年的随访结果证实，蛋白尿水平与终末期肾病(ESRD)发生风险正相关[18]。作为指南推荐的延缓肾脏疾病进展的一类药[19]，大量研究证实ARB对于伴不同蛋白尿水平的患者均显效[20-22]。NAVIGATOR研究指出缬沙坦可预防糖耐量异常患者出现微量蛋白尿[20]；MARVAL研究纳入332例2型糖尿病合并微量蛋白尿患者，随机给予缬沙坦或氨氯地平治疗24周，结果显示缬沙坦显著降低患者的尿白蛋白排泄率(P<0.001)[21]；一项随机、双盲研究，纳入1 513例伴大量蛋白尿的2型糖尿病患者，氯沙坦较安慰剂显著降低患者蛋白尿水平约35%(P<0.001)[22]。提示ARB不仅能够预防蛋白尿的出现，而且还能够降低微量蛋白尿及大量蛋白尿水平，即全程降低患者蛋白尿并发挥肾脏保护作用。

肾脏疾病近年来慢性肾脏病(CKD)已成为威胁人类健康的主要疾病之一，全球发病率为10.5%～13.1%[23]。《Lancet》杂志近期发表的一项流行病学调查研究显示，我国成人中CKD患者高达1.19亿，且呈逐年上升趋势[24]。KVT研究结果表明ARB可显著降低CKD患者肾脏相关事件(如ESRD)的发生率，同时延缓肾脏功能下降的速度及晚期CKD患者肾脏替代治疗时间[25]。IgA肾病目前标准的治疗依赖于激素和(或)免疫抑制剂和ACEI或ARB。Cheng等[26]探讨了ARB联合治疗对IgA肾病患者的治疗效果，结果显示缬沙坦联合氯吡格雷或来氟米特均可以降低IgA肾病患者尿蛋白水平，抑制肾功能恶化，并最小化不良反应。2016年Wu等[27]也进行了类似的研究，结果显示替米沙坦联合来氟米特可显著降低IgA肾病患者蛋白尿水平，提高肾小球滤过率，但替米沙坦联合氯吡格雷的治疗结果却无显著差异。对于肾移植患者，Uchida等[28]进行了一项为期6个月的前瞻性、观察性研究，受试者分为对照组和缬沙坦治疗组，接受缬沙坦治疗后患者尿白蛋白排泄量较治疗前显著下降，且无因不良反应而停止治疗的患者[28]，提示对于肾移植患者早期选用ARB治疗或可发挥肾脏保护作用。

高血压及糖尿病肾脏是高血压累及的重要靶器官之一，高血压患者发生蛋白尿的程度普遍高于血压正常者。我国一项多中心、前瞻性、开放性研究，纳入原发性高血压伴蛋白尿患者1 180例，给予缬沙坦治疗12周，患者尿微量蛋白排泄率、尿蛋白与尿肌酐比值均较治疗前明显降低且无严重的药物相关的不良反应[29]。中国台湾的一项为期5.9年的随访结果发现，对于高血压伴慢性肾脏病患者(n=136 266)，氯沙坦治疗后患者ESRD发生率、心血管疾病(CVD)相关死亡率及CVD相关住院率较治疗前分别下降9.2%(P=0.01)、12.4%(P=0.03)及36.0%(P=0.01)，雷米普利治疗的患者较治疗前下降7.6%(P=0.02)、7.5%(P=0.04)、24.7%(P<0.001)，提示虽然氯沙坦与雷米普利均可降低患者肾脏疾病及心血管疾病风险，但氯沙坦治疗后患者获益更佳[30]。糖尿病肾病患者发展为ESRD的风险较高。调查发现糖尿病肾病患者3年内预测其罹患ESRD风险为6%(IQR：2.1%～15.9%)，但给予ARB治疗后，上述风险降低至1.2%(IQR：0.4%～3.1%)%[31]。此外，缬沙坦还能够显著增加与肾脏保护作用关联的可溶性Klotho蛋白水平[32]，并降低糖尿病患者的蛋白尿水平[29]。总之，对于高血压及糖尿病相关肾脏疾病患者，ARB治疗不仅能够降低其蛋白尿水平还具肾脏保护作用。

小结：ARB为一类作用于RAS的药物，不仅能够降低蛋白尿水平，而且兼具肾脏保护作用。除了降压机制，ARB能够通过保护足细胞、抑制氧化应激及细胞凋亡、干预信号通路等方面发挥肾脏保护作用。临床实践中，ARB被广泛应用于CKD、高血压、糖尿病等患者，大量研究证实ARB在降低机体蛋白尿水平的同时，还可使肾脏等靶器官获益。

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AdvancesintheantiproteinuriaandkidneyprotectioneffectofangiotensinIIreceptorantagonist

CHENZijin,CHENXiaonong

Departmentofnephrology,RuijingHospitalaffiliatedtoShanghaiJiaotongUniversitySchoolofMedicine,Shanghai200025,China

Angiotensin II receptor antagonists (ARB) are antihypertensive drugs blocking the renin-angiotensin system. Growing evidence proved ARB had kidney protective effect besides the role on proteinuria. Being different from antihypertensive drugs with other mechanisms, ARB could exert kidney protective effect through multiple pathways and is widely used in patients with chronic kidney disease， hypertension or diabetes. This review focuses on proteinuria-lowing and kidney protective mechanism of ARB, and provides an update about clinical practice.

angiotensin II receptor antagonist kidney protection

2016-12-28

(本文编辑 律 舟)

10.3969/j.issn.1006-298X.2017.05.016

上海市自然科学基金(14ZR1425400)；上海市卫生计划生育委员会课题(20154Y0015)；国家卫生和计划生育委员会公益性行业科研专项(OUMP2014-002)；国家自然科学基金(81600590)

上海交通大学医学院附属瑞金医院肾脏内科(上海，200025)