褪黑素与精神疾病关系的研究进展

黄 雯，姜荣环

褪黑素与精神疾病关系的研究进展

黄 雯1，姜荣环2

褪黑素是一种内源性激素，具有调节机体昼夜节律、保护胆碱和增强免疫功能等作用。近年研究表明，褪黑素与焦虑症、抑郁症、精神分裂症、恐怖症等精神疾病等密切相关。本文综述了褪黑素的生理作用及褪黑素与精神疾病的关系。

精神病；褪黑素；综述

褪黑素是一种吲哚类激素，主要由哺乳动物体内松果体分泌、合成。褪黑素作为内源性同步因子，能稳定或加强机体昼夜节律，可通过矫正生物钟和调节神经内分泌功能而增强免疫功能、清除氧自由基、抗应激及延缓衰老等。既往研究结果显示，抑郁症和精神分裂症均与睡眠障碍有关[1]。睡眠可保证机体健康、维持内环境稳态，而失眠常是代偿失调或疾病复发的前驱症状之一。近年研究表明，褪黑素与焦虑症、抑郁症、精神分裂症、恐怖症等精神类疾病等密切相关[2-3]。笔者通过检索既往文献对褪黑素的相关概述、生理功能及与精神疾病关系的研究进展进行综述。

1 褪黑素的相关概述

1.1 褪黑素的发现、化学本质及分布 1917年，MCCORD和ALLAN发现牛的松果体提取物可使蝌蚪皮肤变白这一现象，标志着人类研究褪黑素的开端；1958年,LEMER等从牛的松果体提取物中分离出一种能使青蛙皮肤褪色的物质并命名为褪黑素，但其对人体皮肤并无作用；1963年,该物质才被正式确认为是一种激素,其化学名为N-乙酰-5-甲氧基色胺,分子式为C13H16N2O2,相对分子量为232.27,熔点为116～118 ℃,纯品为淡黄色叶片状结晶，松果体在视神经控制下由色氨酸转变为5-羟色胺，最终生成褪黑素[4]。

褪黑素主要由哺乳动物体内松果体合成、分泌，此外视网膜、肠黏膜、肝脏、大脑、小脑、肾上腺、骨髓细胞、血小板等亦有微量分泌。青中年人群松果体分泌的褪黑素存在个体差异，且分泌曲线波幅较大，而其他部位分泌的褪黑素曲线波幅较小[5]。目前，松果体以外部位分泌的褪黑素的生理意义尚不明确。

1.2 褪黑素的生物合成和时间生物学特性 褪黑素的生物合成机制可能如下：周围环境的明暗变化信息先被视网膜细胞以电脉冲信号的形式吸收，主要由视网膜下丘脑束(RHT)传送到机体昼夜节律系统的起搏点——视交叉上核(SCN)，并从SCN沿下丘脑外侧，经中脑盖、延髓到达脊髓上部颈上神经节(SCG)[4]，黑暗时SCG的去甲肾上腺素节后纤维释放去甲肾上腺素，作用于松果腺上的β-肾上腺素受体可使腺苷酸环化酶活化，促使环磷酸腺苷(cAMP)合成、钙离子浓度增加，进而导致N-乙酰转移酶(NAT)和乙酰血清素甲基转移酶(ASMT)活化；此外，褪黑素在松果体合成后可迅速进入全身血液循环，且唾液、精液、房水及脑脊液等多种体液中均可检测到。哺乳动物的松果体合成和分泌褪黑素与其自身发育及昼夜节律基本同步。临床研究显示，出生3个月内的新生儿血液中褪黑素水平较低，出生后1～3年达到峰值，青春期后明显下降，成年期褪黑素水平较为稳定，老年期之后降至较低水平[5]；此外，褪黑素水平在入睡后开始逐渐升高,凌晨达到峰值,之后逐渐下降,白天血液中褪黑素水平较低且变化较小[6]；再者，褪黑素分泌还会受时差影响。HARDELAND等[6]研究结果显示，女性对褪黑素水平变化反应较男性敏感(如季节性情感障碍)，分析其原因可能与冬季昼短夜长引起褪黑素分泌紊乱有关。

1.3 褪黑素受体 褪黑素广泛的生物学作用主要由其高亲和力受体介导,如G蛋白耦联受体(GRCP)。1998年在IUPHAR会议上将褪黑素受体分为MTl、MT2、MT3 3种亚型，哺乳动物(包括人类)表达的褪黑素受体主要是MT1、MT2亚型，其中MT1受体主要在SCN和松果体表达、MT2受体主要在视网膜表达。

1.4 ASMT、ASMT基因 ASMT是参与褪黑素合成最后一个过程的酶，又称为羟基吲哚-O-甲基转移酶(HIOMT)，可催化N-乙酰血清素转化为褪黑素[7]。ASMT基因位于X和Y染色体短臂的假常染色体区，该基因已被作为孤独症的候选基因[8]。近年研究结果显示，ASMT基因多态性与某些精神疾病有关，如孤独症谱系障碍、注意缺陷和多动障碍等[9-10]；另有研究结果显示，位于该基因启动子区的2个单核苷酸多态性(SNPs)位点rs4446909和rs5989681与抑郁症和双相情感障碍有关[11-12]。

2 褪黑素的生理功能

2.1 调节昼夜节律 褪黑素作为一种内源性同步因子，在稳定或加强机体昼夜节律中发挥着重要作用，故被称为“生物时相分子”(调整作息时间或加强中枢生物钟振荡器功能)[13]。临床研究显示，给予外源性褪黑素(2 mg/d)可增强人体昼夜节律性，促使人体提前入睡或产生疲劳感；连续口服褪黑素4 d，暗光照射下夜间血液褪黑素水平明显升高；给予外源性褪黑素5 mg后人体生物节律可提前1.5 h[14]。此外，还有研究结果显示，连续给予1.5 mg褪黑素可使入睡时间提前且不改变总的睡眠时间[15]，提示褪黑素可调整睡眠时间，而不单纯属于催眠剂。睡眠时间相的改变与服用褪黑素的时间有关，如晚上或24：00之前服用可使睡眠提前，而24：00之后或白天服永可使睡眠延后，分析其原因可能与SCN中存在MT2受体有关[16]。褪黑素的生物节律性受SCN电化学活性的直接影响，其中对SCN的作用可增加褪黑素峰值；此外，其还对SCN中枢振荡器振幅具有直接作用，但SCN中枢振荡器振幅与其生物钟基因表达无关[17]。

既往研究认为，睡眠开始时间与褪黑素分泌开始时间有关，褪黑素以自身分泌的日节律来调整生物日节律,夜间开始分泌以启动睡眠控制系统,逐渐分泌增多以维持和加深睡眠。另外，分泌开始早则睡眠开始早,睡眠时间长；分泌浓度高则睡眠程度深,睡眠质量高。

2.2 褪黑素对胆碱能系统的保护作用 褪黑素可阻止部分过氧化亚硝酸盐对胆碱传递的抑制，进而保护突触体或突触小泡中胆碱酯酶的活性[18]；另外，褪黑素还可保护神经元，其在神经退行性病变发生发展过程中具有一定作用[19]。

2.3 褪黑素的其他作用 褪黑素具有矫正生物钟和调节神经内分泌功能等作用；此外，其还在增强免疫功能、清除氧自由基、抗应激及延缓衰老等方面发挥着作用[20-21]。

3 褪黑素与精神疾病

睡眠对保障机体健康、维持内环境稳态具有十分重要的意义。睡眠时间短、易醒或睡眠质量下降均可能干扰机体精神状态或影响个体对某些疾病的易感性，进而对疾病的发展及转归产生影响[21]。研究表明，抑郁症和精神分裂症与睡眠障碍有关[22]。睡眠和情绪症状学紊乱与精神疾病患者昼夜节律失调和褪黑素分泌异常密切相关。近年研究证实，给予3～5 mg褪黑素治疗不仅可以延长睡眠时间，还可减少抑郁症状[23]。因此，精神疾病中的睡眠障碍患者应给予褪黑素持续治疗，对保持和恢复正常睡眠具有重要作用。

3.1 褪黑素与双相情感障碍 双相情感障碍是常见、严重的精神障碍之一，全球发病率约为1%～2%，其中以情绪高涨与严重抑郁相交替、间歇期间情绪稳定为主要特征，其住院率和自杀率均较高。目前，双相情感障碍的病因尚不明确，但其对乙酰胆碱过度敏感，可表现为乙酰胆碱受体数量增加、乙酰胆碱光敏性增高。研究表明，躁狂相患者血清褪黑素水平高于抑郁相患者。褪黑素可降低促炎性反应细胞活素，从而参与抑郁症神经生物学机制[24]。大量研究表明，双相情感障碍与炎性反应激活的关系密切，如分裂原、细胞活素、细胞活素受体、补体、C反应蛋白和免疫球蛋白等。每种分子从免疫系统向内分泌和神经系统传递信息，并激活下丘脑和下丘脑-垂体-肾上腺轴的功能，从而引起行为改变[25-26]。褪黑素可通过免疫系统中的MT1、MT2受体而发挥调节作用，提示褪黑素基础水平低和分泌异常均可能导致免疫缺陷或炎性反应。有学者通过对ASMT基因所有外显子和调节序列进行直接测序来研究ASMT基因变异与双相情感障碍的相关性[27-28]，结果显示：6个非同义的变异(R111K、P243L、Y248H、E288D、L298F、V305M)、1个剪接位点突变(IVS5+27>C)和一个双碱基对的删除，导致了N13(N13fsX22)之后开放阅读框的框架移位，而剪接位点(IVS5+27>C)和E288D、L298F突变曾在孤独症谱系障碍患者中被发现，其他5个变异在健康对照者中未被发现，但4个替代物(E61Q、K219R、C273S、R291Q)在健康对照者中被排除；另外，还对孤独症谱系障碍和抑郁症相关启动子区的4个单核苷酸基因多态性位点进行研究，结果显示：4个位点中有3个位点的等位基因频率在实验组和对照组间存在差异，但其中1个位点符合Bonferroni多重检验校正。临床研究显示，双相情感障碍患者B淋巴母细胞ASMT mRAN表达水平明显降低，推测可能是由于ASMT调节序列的基因变异频率较高或ASMT调节基因影响ASMT表达有关，且与既往对复发性抑郁患者研究结果相一致[29-30]。提示双相情感障碍可能与孤独症谱系障碍、复发性抑郁存在相同的ASMT等位基因和单倍型。

3.2 褪黑素与抑郁症 褪黑素可通过调节细胞活素而作用于免疫系统,减少细胞黏附分子和前炎性细胞活素，进而减轻炎性反应；此外，褪黑素与其代谢产物均可清除氧自由基。研究表明，一些精神类药物(如地昔帕明、氯米帕明、氟西汀)可对胆碱能受体产生影响，而大脑表达MT1、MT2受体是由MT受体调节的生物效应决定，给予持续抗抑郁药物可影响脑中褪黑素mRNA受体的分布及提高海马体中mRNA受体(尤其是MT1受体)的数量。褪黑素与抑郁的发生发展关系密切，其通过调节神经元的可塑性而管理及控制行为情绪[31]。VORSTMAN等[32]研究结果显示，复发性抑郁患者先天性损伤和mRNA、ASMT基因蛋白质表达水平下降有关。LEE等[33]研究结果显示，褪黑素可调节神经元黏附分子的表达，从而改善患者认知功能。

3.3 褪黑素与孤独症谱系障碍 褪黑素水平异常可导致人类行为明显改变，如Smith-Magenis综合征患者褪黑素昼夜分泌节律反转，且表现出孤独症行为。研究表明，孤独症谱系障碍和褪黑素水平低下有关[33]。孤独症谱系障碍发病率约为6‰，其中以社交障碍为主要特征，同时伴有兴趣局限、行为重复刻板等表现。目前，与孤独症谱系障碍直接相关的基因尚不清楚，但有3%～5%的孤独症谱系障碍患者存在细胞异常[33]。在已被研究的12个PAR1区基因中，ASMT为孤独症谱系障碍易感基因中最重要的候选基因(ASMT编码参与了褪黑素生物合成途径的最后一个酶)。TJON PIAN GI等[34]研究证实，低水平褪黑素是孤独症谱系障碍患者的常见特征，约占总数的65%；另外，孤独症谱系障碍患者父母中同样存在褪黑素水平异常，提示孤独症谱系障碍具有遗传；再者，孤独症谱系障碍与ASMT活性下降有关，但ASMT活性下降不是孤独症谱系障碍的直接原因，但可作为一个易患因素。孤独症谱系障碍患者常出现昼夜节律紊乱，表现为睡眠觉醒周期不规律，而采用褪黑素治疗后上述表现可得到缓解。分析其原因主要为褪黑素缺乏可影响突触的可塑性、弱化神经元网络，进而导致个体产生异常的昼夜节律。笔者认为，孤独症谱系障碍和低水平褪黑素患者均可通过补充外源性褪黑素而受益，即提高睡眠质量及延长入睡时间。

4 小结

褪黑素在精神疾病的发生、发展中扮演着重要角色，但其与精神疾病的具体关系尚未明确。既往研究已证实，ASMT基因多态性与某些精神疾病有关，如孤独症谱系障碍、注意缺陷和多动障碍等；此外，双相情感障碍与复发性抑郁、孤独症谱系障碍可能有相同的ASMT等位基因和单倍型。

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ProgressonRelationshipbetweenMelatoninandMentalDisease

HUANGWen1，JIANGRong-huan2

1.LiaoningPowerCentralHospital，Shenyang110015，China2.GeneralHospitaloftheChinesePeople′sLiberationArmy，Beijing100853，China

JIANGRong-huan，E-mail：jiangrh55@126.com

Melatonin is one of endogenous hormones，can adjust the circadian rhythm，protect the choline，enhance the immunologic function and so on.In recent years，many studies showed melatonin is correlated with mental disease，such as anxiety，depression，schizophrenia，phobic disorders.This paper reviewed the physiological effect of melatonin its relation with mental disease.

Psychotic disorders；Melatonin；Review

1.110015辽宁省沈阳市，辽宁电力中心医院

2.100853北京市，中国人民解放军总医院

姜荣环，E-mail：jiangrh55@126.com

R 749

A

10.3969/j.issn.1008-5971.2017.11.003

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2017-08-10；

2017-11-10)

李伟)