阿尔茨海默病的防治研究进展综述

2017-04-03王怀伟廖祥萍刘南海

实用妇科内分泌杂志(电子版) 2017年23期

王怀伟，廖祥萍，刘南海

（1.赣南医学院2016级研究生神经内科，江西赣州 341000；2.赣南医学院2017级研究生神经内科，江西赣州 341000；3.赣南医学院第二附属医院神经内科，江西赣州 341600）

阿尔茨海默病的防治研究进展综述

王怀伟1，廖祥萍2，刘南海3*

阿尔茨海默病病因复杂多样，主要致病原因包括β-淀粉蛋白级联反应与Tau蛋白磷酸化，当神经元变性缺失后，则无法再生。目前，暂无治疗特效药，但早期防治可延缓病情进展。脑代谢激活剂、乙酰胆碱受体激动剂、胆碱酯酶抑制剂、谷氨酸受体拮抗剂等常被用于医治阿尔茨海默病，但仅是对症治疗，无法延缓或预防病情发展。为此，本文就阿尔茨海默病的防治研究展开综述，以期日后预防该疾病提供参考依据。

阿尔茨海默病；治疗；预防；研究

阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）亦称之“老年性痴呆”，这是一种由各种因素诱发的中枢神经系统退行性病症，海马、皮质的神经缺失是AD病理主要特征，临床常表现出认知、记忆功能障碍及人格、行为异常等[1,2]。AD的发病人群以老年人为主，对其生活质量造成严重影响，通常患者经确诊AD后的10年内不治死亡。因此，临床日益重视AD的防治工作。

1 阿尔茨海默病发病机制

近几年，临床在AD发病机制上的研究取得极大进步，AD的病因复杂多样，是遗传、环境、生活等综合因素作用的结果。在众多AD学说中，如Aβ级联反应、Tau蛋白过度磷酸化、能力代谢障碍、氧化应激、神经炎症等学说中，Aβ级联反应是最受肯定的。Aβ级联反应亦称为Aβ-淀粉样肽级联假说，Aβ是一种小分子多肽，经β淀粉样前体蛋白(APP)水解而成，Aβ的降解、生成这一动态平衡机制均存在于人体中，而在早期AD患者脑中，因Aβ发生APP基因突变或降解，导致Aβ酶功能障碍并大量蓄积在神经元胞质内，继而引起多种效应的级联毒性反应[3,4]。Aβ沉淀可致突触改变、神经递质缺失及Tau蛋白磷酸化，诱发记忆障碍；亦可增生神经胶质，增加自由基释放量，引起神经毒性；亦或利用线粒体诱导凋亡因子，促使神经元细胞凋亡，减退认知功能[5,6]。

2 阿尔茨海默病防治现状

2.1 一线治疗药物

目前，临床治疗AD的一线药物主要为非竞争性N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂(AchE1)。多奈哌齐是当前AchE1类常用药，其药理机制在于对脑中乙酰胆碱的抑制讲解具特异性，可阻碍突触后膜上的乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱递质，增加乙酰胆碱在中枢神经系统内的浓度，长久持续抑制酶活性，以改善患者认知，获取思维、记忆；同时，该药物能缓解淀粉样蛋白所致神经毒性，保护海马神经元，以达到缓解AD病情的作用[7]。但是，该药物仅适用于治疗早期AD，对于中晚期AD患者而言，由于合成乙酰胆碱的速度大幅度降低，故治疗效果不理想，临床应用受限。盐酸美金刚是NMDA受体拮抗剂的代表药，可防止NMDA受体介导的胞内Ca+超载，调节谷氨酸等致机体兴奋的递质，阻碍因谷氨酸病理变化致浓度增加而引起神经元损伤，且对AD患者过度激活NMDA受体状态具拮抗作用，进而抑制神经功能退化，减轻中晚期AD症状，疗效较好[8]。郭忠伟、陈杏丽[9]研究已证实盐酸美金刚对已用多奈哌齐治疗的中重度AD患者可进一步改善其认知功能，提高生活能力，且不增加药物不良反应，安全性好。

2.2 疫苗及免疫球蛋白治疗

β-淀粉样蛋白是AD病理性结构清楚的多肽，许多疫苗的研制均以β-淀粉样蛋白作为靶点。但是，许多医药公司研发的AD疫苗均在实验阶段未取得成功，且许多疫苗不但无法延缓或阻止AD患者认知功能减退，还具增加AD病情及诱发脑膜炎的风险，这促使预防药物转向于另一方向。王延江[10]等人研究提到以Aβ作为靶点实施免疫治疗是防止AD的有效方法，其中免疫球蛋白静注属特殊化的免疫疗法，采用健康人的外周血来制备免疫球蛋白，再向AD患者体内静注，以降解Aβ，抑制其聚合抑制，促使脑中的Aβ向血液流入，可改善患者认知功能。但是，免疫球蛋白不易制备，且价格昂贵，患者难以承受经济负担。

2.3 以Tau为靶点治疗

在AD发病机制中，β-淀粉样蛋白、Tau蛋白过度磷酸化发挥着协同作用，前者是AD早期发病主要致病原因，后者侧重于干扰神经元。陈晨[11]等人研究表示，抑制Tau蛋白被过度的磷酸化，阻碍Tau蛋白聚合，并清除Tau蛋白，有利于减轻AD患者神经元损害，改善认知功能。锂盐是一种糖原合成酶激酶-3(GSK-3)抑制剂，临床已证实该药物可缓解AD患者认知功能。陈华[12]等人研究表示，长期予以锂盐治疗，对GSK-3具抑制作用，继而抑制生成Aβ，在一定程度上可阻碍Aβ介导Tau蛋白发生外源性超磷酸化，减少Bcl-2蛋白产生，阻止神经细胞凋亡，这种保护机制能有效防治帕金森病、阿尔茨海默病等神经退行性精神疾病。郐学先[13]等人研究证实亚甲蓝是一种类似于吩噻嗪的药物，可阻碍Tau蛋白组装，抑制Tau蛋白聚合，并可抗氧化，提高线粒体功能，减少Aβ在脑内浓度。

2.4 生物多糖治疗

灵芝多糖是一种典型的微生物多糖，可缓解炎症反应，促抗氧化酶活性增加，阻碍细胞凋亡，在保护神经细胞、抑制神经元退行病变方面具显著疗效。李宜培[14]等人研究证实持续光照所致阿尔茨海默病大鼠使用灵芝多糖肽后，显著下降大鼠海马Aβ水平，抑制Tau蛋白被超磷酸化，并可减轻损伤超微结构，增强大鼠的空间记忆功能，以恢复神经系统稳定。黄芪多糖属黄芪活性成分，其不仅具备抗炎、降糖、抗肿瘤、增加免疫等药理功效外，还能治疗各种神经系统疾病或改善神经损伤症状，增强神经功能的功效[15]。以多糖为主成分药物防治AD尚处于试验阶段，但其应用前景较好。

3 展望

综上所述，AD病因多样复杂，临床普遍认为Aβ级联反应是AD发病的主要学说，Aβ级联反应可以激活早期AD的继发性病理过程，由于AD发病原因复杂，且神经细胞不具再生性，在早期AD发病期做好预防性治疗，是改善患者生活质量及预后的关键。另外，针对AD不同阶段的多种病理过程展开综合干预，是日后防治AD的的研究重点。

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