蒽环类药物心脏毒性的临床特征与防治

秦 聪(综述)，吴星恒(审校)

(南昌大学a.研究生院医学部2014级； b.第一附属医院儿科,南昌 330006)

蒽环类药物心脏毒性的临床特征与防治

秦 聪a(综述)，吴星恒b(审校)

(南昌大学a.研究生院医学部2014级； b.第一附属医院儿科,南昌 330006)

蒽环类药物广泛用于多种肿瘤的治疗，是最有效的抗肿瘤药物之一。但蒽环类药物日益凸显的严重心脏毒性却限制了其临床应用。临床上若能对心脏毒性的发生做到早检测、早诊断、早治疗，可在一定程度上减轻心脏损害。虽然心内膜活检是公认的确诊手段，但由于其为有创操作，临床使用率低，因此选择有高度特异性及灵敏度，且临床操作方便、简单的检查手段对于早期发现心脏毒性意义重大。本文就蒽环类药物心脏毒性的临床特征、监测及其防治研究进展进行综述。

蒽环类药物； 心脏毒性； 临床特征； 心脏保护； 综述

蒽环类药物(anthracyclines,ANT)包括柔红霉素(daunorubicin,DAU)、去甲氧柔红霉素(idarubicin，IDA)、阿霉素(doxorubicin,DOX)、表柔比星(epirubicin，EPI)等，是临床最有效的抗肿瘤药物之一，在治疗淋巴瘤、白血病等血液系统肿瘤及乳腺癌、卵巢癌、胃癌、骨肉瘤、多发性骨髓瘤等实体肿瘤中应用广泛。随着ANT在肿瘤治疗中的广泛使用、累积剂量的逐渐增加，其严重的心脏毒性日益凸显，在一定程度上限制了其临床应用。其致心脏损伤的表现多样，轻者可表现为无临床症状的一过性心电图异常，重者可表现为不可逆的心力衰竭甚至心源性猝死，临床上仅出现心室功能障碍而无临床表现的ANT心脏毒性占0%～57%，而ANT引起心肌损伤后出现心衰的概率占0%～16%[1]。临床若能及早发现其心脏损害并进行相应的处理，可在一定程度上缓解心脏损害的进行。本文就蒽环类药物心脏毒性的临床特征、监测及其防治研究进展作一综述。

1 ANT心脏毒性的分类与临床特征

ANT心脏毒性的临床分类以出现时间为依据，分为3类：1)急性心脏毒性：常在ANT使用后的几小时或几天内发生；2)慢性心脏毒性：指在化疗的1年内发生；3)迟发性心脏毒性：指在化疗后数年发生。

ANT急性心脏毒性的发生率约11%[2]。急性心脏毒性的临床症状，通常在用药后1周之内表现出来，可为心律不齐及心电图异常，甚至可出现心肌炎-心包炎综合征或者充血性心力衰竭。窦性心动过速是急性心脏毒性最常见的心律不齐，其他诸如QRS波振幅减低、QT间期延长、非特异性ST-T段改变也较常发生。这种急性心脏毒性可不发生心肌细胞减少，仅表现为暂时的、可逆的、非药物剂量依赖的心脏损伤[3]。

ANT慢性心脏毒性发生率约1.7%，病死率约50%[2]。发生慢性心脏毒性时，左心室收缩力减小，出现这种现象可能是由于此时心肌细胞经历从损伤到死亡的变化。据报道[4]，使用ANT治疗的儿童出现左心功能不全(器质性或功能性)的概率约为65%。迟发性心脏毒性的进展可能是由于剩余的正常心肌细胞不能维持身体的正常生长及心脏负荷(诸如怀孕、急性病毒感染等)。

ANT的慢性及迟发性心脏毒性的发生率与ANT的累积剂量呈正相关。Von Hoff 等[5]以使用DOX化疗的患者为对象，研究DOX累积剂量与心衰发生率的关系，当DOX累积剂量为400 mg·m-2时，心衰发生率为3%；DOX累积剂量为550 mg·m-2时，心衰发生率为7%；DOX累积剂量为700 mg·m-2时，心衰发生率为18%；Swain 等[6]临床研究表明，阿霉素累积剂量分别为400、550、700 mg·m-2时，心衰发生率分别为5%、26%、48%。两者均提示随着阿霉素累积剂量的增加，心衰发生率递增。

个体差异在ANT慢性心脏毒性发生中也是不容忽视的。临床上发现，即使ANT为低累积剂量(<300 mg·m-2)，一些患者可有不可逆的心肌损害；但ANT累积剂量高(>1000 mg·m-2)时，某些患者却并未出现明显的心脏并发症。这些发现表明遗传因素和药物基因学可能也参与了ANT致心脏毒性的发生，通过进一步探究发现编码碳酰基还原酶-3、谷胱甘肽 S-转移酶、多药耐药相关蛋白、醌氧化还原酶抗原等的基因可能参与此过程[7]。

2 ANT心脏毒性的监测

2.1 心电图

据报道[8]，ANT化疗的患者心电图异常的发生率约为0%～41%，其改变包括Q-T间期延长、ST-T改变、QRS低电压、心律失常等， QRS低电压及明显ST-T改变对于诊断ANT心脏损伤较有价值，当QRS电压较原基线值降低三分之一时应及时停药，否则易出现不可逆的心力衰竭，但心电图易受多种因素影响，故特异性不高。

郭智等[9]回顾性分析2000年1月至2008年12月165例应用EPI治疗的血液病患者心电图资料(既往均无心脏病史)，记录出现心脏不适情况时心电图的表现，心电图结果异常的占27.88%，其中表现为心肌缺血的占14.55%，心律失常占13.33%；但无心力衰竭、房室传导阻滞、急性心肌梗死等严重心脏不良事件发生，停药后，心肌缺血、心律失常等表现均可消失、心电图亦恢复正常。黄邹琴等[10]亦使用EPI在内的联合化疗治疗80例恶性肿瘤患者并记录化疗前及化疗后2周心电图及超声心动图的变化，结果提示化疗2周后，患者心电图的QRS波、T波电压低于化疗前。Milberg等[11]报道ANT降低心肌复极化储备远早于心室功能障碍，而Q-T间期离散度作为心室同步性复极的重要指标，可用于早期发现ANT相关心脏毒性。张英等[12]研究EPI化疗前后心电图Q-T间期离散度、肌钙蛋白的变化，发现化疗后肌钙蛋白I(cTnI)升高者Q-T间期离散度较化疗前明显延长，与cTnI未升高者进行比较，差异有统计学意义(P<0.01)，表明心电图Q-T间期离散度对ANT心脏损伤具有较高的敏感性及特异性。

2.2 普通超声心动图

普通超声心动图是最常用的检测心脏结构及功能方式，属于无创性操作。普通超声心动图可用于相关径线的测量(如左心室舒张或收缩末期内径、室间隔厚度、左心室后壁厚度等)、相关血流速度的测量(二尖瓣口血流速度等)及左心射血分数值。心脏有一定代偿能力，只有当其受损严重时，才会出现相关形态、功能等的改变，在早期心功能检测方面的价值稍有欠缺[13]。左心射血分数，一直广泛用于检测化疗后患者的心脏收缩功能，但对于检测左心功能的微小改变并不灵敏。使用ANT治疗的患者，一旦出现左心射血分数下降，要纠正心肌损伤为时已晚[14]。

2.3 组织多普勒超声心动图(TDI)

TDI的特点在于可过滤掉低振幅、高频率的常规血流信号来观察高振幅、低频率心室壁的运动情况，在1个心动周期内定量显示多个取样部位心肌的运动速度变化曲线，定量检测任意区域的心肌运动速度。

张敏等[15]使用普通超声心动图及TDI同时监测使用ANT前后患者心脏损伤情况变化。普通超声心动图对ANT化疗前后左心房内径、左心室舒张及收缩末期内径、左室射血分数等参数差异均无统计学意义(P>0.05)；检测左心室舒张功能的指标(舒张早期及晚期峰值、舒张早期峰值/舒张晚期峰值、舒张早期峰值减速时间、左心室等容舒张时间)时，尽管80例患者中有23例化疗后出现1项或多项指标异常，但总体与化疗前差异无统计学意义(P>0.05)；TDI则发现患者二尖瓣环收缩期运动速度峰值、舒张早期运动速度峰值、舒张早期运动速度峰值/心房收缩期运动速度峰值减低，心房收缩期运动速度峰值升高，差异均有统计学意义(P<0.01)。TDI通过检测二尖瓣环的运动速度和位移变化能够对左心室长轴功能做出准确评价，特别是TDI的收缩期运动峰值参数可在无临床症状且心功能正常情况下，敏感地评价ANT化疗患者左心室心肌收缩功能。但由于仪器增益的改变、呼吸运动、心脏在心动周期的整体运动、多普勒超声束与心肌运动方向间夹角等多种因素均可影响TDI的结果，尽管TDI对于检测心功能异常的敏感性较高，但存在一定的局限[8]。

2.4 心内膜心肌活检(EMB)

EMB是公认评估蒽环类心脏毒性最敏感、最特异的方法，ANT导致的心肌病活检样本具有特征性的改变，镜下改变包括细胞质空泡形成(可由细胞质内脂质堆积、线粒体皱缩或扩大引起)或出现相应心肌区域的纤维化改变。但此项检测为有创性，风险大，不作为ANT心脏损伤的常规检测。

2.5 肌钙蛋白(cTn)及脑钠肽(BNP)

肌钙蛋白被发现于可收缩的心肌细胞中，有3种类型：肌钙蛋白T(cTnT)、肌钙蛋白I(cTnI)、肌钙蛋白C(cTnC)。当出现引起心肌细胞损伤的因素(诸如急性冠脉综合征、心力衰竭、肺栓塞、药物损伤)时cTnI及cTnT可释放入血，因此肌钙蛋白很早就作为心肌损伤标志物而被熟知[16]。许多学者都围绕肌钙蛋白水平、左心功能障碍、大剂量ANT化疗三者的关系作研究，有研究[17]表明肌钙蛋白I在约1/3患者中出现显著地变化，这些患者中，cTnI持续升高者较短暂升高者更倾向于发生较严重的左心功能下降。有研究[18]发现，cTnI较cTnT在预测ANT心脏毒性，特别是针对于白血病患者的心脏毒性，有更重要的预测意义。BNP是属于利尿钠肽家族中的一员，有利尿、排钠、扩血管以及抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统的作用。BNP是由心室肌细胞分泌并且释放入血，对心肌的舒张、心室的膨胀做出反应并增加左心室压力使左心室舒张功能失调[19-20]。Wang等[1]通过Meta分析研究血清BNP水平及ANT心脏毒性的关系，发现血清BNP水平在心脏毒性患者组及健康人对照组中有很大的差异，BNP水平在ANT使用后较使用前也出现显著性增高。提示血清BNP水平与ANT心脏毒性密切相关。Skovgaard 等[21]对333例使用具有心脏毒性的化疗药物(ANT等)患者血清BNP及左心射血分数(LVEF)进行监测，发现BNP及LVEF对于预测临床发生充血性心力衰竭均有重要的意义，但两者中仅BNP对化疗药物心脏毒性引发的死亡有预测作用。

ESMO临床实践指南建议在使用化疗药物时定期监测cTnI和BNP，并根据其相应的变化尽早进行处理，可降低心脏毒性的发生危险[22]。

3 ANT心脏毒性的防治

3.1 右丙亚胺(dexrazoxane,DZR)的应用

DZR水解后的产物具有铁螯合作用，可减少Fe3+与ANT的结合，从而减少自由基的产生，进而减轻ANT所致的心脏毒性[23]；也有报道，DZR本身就具有自由基清除等抗氧化作用[24]。我国《蒽环类药物心脏毒性防治指南》(2013年版)也建议：在ANT化疗时联合使用DZR以减轻ANR对心脏的损害[25]。

DZR是唯一被美国FDA批准用于ANT心脏毒性的保护剂，2007年FDA再次特批DZR为ANT外渗时的抢救药物。Hensley 等[26]对使用ANT治疗乳腺癌的患者心脏损伤发生率进行统计，发现联合使用DZR的患者较未联合使用DZR患者发生心脏损伤的概率明显减少(特别是左心射血分数明显下降及出现临床症状的心功能失调事件数量明显下降)，联合使用DZR发生心脏损伤的概率为13%，而未联合使用DZR发生心脏损伤的概率为39%。Kalam等[27]通过系统评价及Meta分析研究DZR对ANT心脏毒性防治作用，也支持DZR可以明显降低ANT引起的心脏毒性。

近年来，对于使用ANT的安全性问题也颇有争议。Shaikh 等[28]对使用DZR是否易继发儿童第二肿瘤这一问题进行研究，系统评价及Meta分析结果表明，DZR的使用确实与第二肿瘤的发生率升高有关，且推测这种关系可能是由于DZR干预了抗肿瘤的治疗。Seif等[29]通过对新发恶性肿瘤的儿童进行回顾性研究，在15 532例使用ANT化疗的儿童中，有1406例联合使用了DZR，其中继发急性髓系白血病(AML)的概率为0.21%；未使用DZR的14 126例患者继发AML的概率为0.55%；倾向得分分析表明，使用DZR与高风险继发AML无关(OR=0.38,95%CI0.11～1.26)。Barry等[30]对联合DZR进行化疗的ALL患者进行6年余的随访，通过对随访结果进行分析，认为DZR不会继发第二恶性肿瘤，继发第二种肿瘤可能与患者本身的基础疾病或者化疗药物本身有关。

3.2 ANT脂质体的应用

脂质体作为药物载体具有靶向治疗、延长药效、降低毒性、提高疗效、降低耐药性等优点。20世纪70年代末脂质体开始作为ANT的载体发挥作用。非聚乙二醇脂质体通常可在被炎症或肿瘤细胞生长所破坏的毛细血管及具有有孔内皮屏障的组织(缺乏紧密连接的组织如肝脏、脾脏及骨髓)中渗透。心肌是由具有紧密连接结构的血管供血，非聚乙二醇的ANT脂质体很难渗入，因而可减少ANT对心肌组织的损害。而聚乙二醇的阿霉素脂质体(pegylated liposomal doxorubicin,PLD)因可被网状内皮系统影响吸收，其血清半衰期较单纯的阿霉素延长约50 h，且由于具有额外的聚乙二醇层，PLD极少被单核吞噬细胞系统摄入，相较于其他普通的蒽环类脂质体而言有更长的半衰期。在肿瘤组织中，虽然大多数血管有周细胞覆盖，但其异常形态及其与内皮细胞非均匀性的疏松连接，导致了血管壁屏障功能下降。由此，PLD更易通过肿瘤组织的血管，在肿瘤组织中保持较高的浓度，而在其他正常组织中被网状内皮系统拒之门外。另外，PLD在心肌细胞中以无活性的压缩体通过，不能释放阿霉素，因此理论上无法对心肌细胞产生毒性作用。

目前，在被美国批准应用的ANT脂质体仅有DOX脂质体，聚乙二醇DOX脂质体及DAU脂质体3种。尽管DAU脂质体的累积剂量大(600～900 mg·m-2)也会造成心脏损伤，但临床研究证明相较于普通形式的DAU，脂质体的心脏毒性明显减小[31]。一项随机试验将509例肺癌转移患者分为DOX脂质体组及普通DOX组进行治疗，2组使用DOX的累积剂量均不小于500 mg·m-2，尽管最终2组在存活率上无明显差别，但DOX脂质体组的心脏损伤明显小于普通DOX组(HR：3.2；95%CI：1.6～6.3)。但尽管外界都看好ANT脂质体对心脏的低毒作用，这些数据均是基于成人的研究，ANT脂质体是否适用于儿童目前还缺少证据[31]。

4 小结

ANT是把双刃剑，既有强有力的抗肿瘤作用，又有致死性的心脏毒性。如何趋利避害，既发挥ANT的抗肿瘤作用又巧妙地规避其心脏毒性，是当代化疗治疗需要攻破的问题之一。解决这个问题，首先要早期发现ANT所致的心脏损伤，虽然心内膜活检是诊断ANT相关心脏毒性的金标准，但由于其是有创操作，临床使用率低，其他检查方法包括心电图、超声心动图、检测外周血肌钙蛋白及脑钠肽的含量等，但其特异性较心内膜活检低，因此仍需要继续探索，以求找到特异性、灵敏度均高的方便、快捷的无创检测手段，以尽早发现心脏损伤；另外，找到有效的ANT心脏毒性的治疗方法也极为重要，目前DZR是唯一被FDA批准用于治疗ANT心脏毒性的药物，但DZR在我国并不普及，许多偏远地区无此药供应，且价格又较昂贵，限制了DZR的临床应用，因此，发现更加有效、价廉、易得的方法治疗ANT心脏毒性亦十分重要。

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(责任编辑：况荣华)

2017-02-12

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1009-8194(2017)07-0100-04

10.13764/j.cnki.lcsy.2017.07.034