肠道微生态与酒精性肝病
2017-04-01刘露露王炳元
刘露露，王炳元
肠道微生态与酒精性肝病
刘露露，王炳元
酒精性肝病;肠道微生物群;益生菌;粪便微生物移植
酒精性肝病（ALD）的发病机制目前仍不清楚，酒精的脂溶性及毒性可直接破坏肠黏膜屏障，导致宿主肠道通透性增加，失调的肠源性微生物群及其代谢产物通过被破坏的细胞间连接直接进入门脉系统，可能是发生ALD的基础和重要原因[1，2]。肝病程度越重（如肝硬化）患者比健康人血液有更高水平的细菌数量及其代谢产物，高水平的细菌移位引起的感染极大地增加了酒精性肝硬化（alcoholic liver cirrhosis，ALC）患者的病死率[3]。本文就肠道微生态失衡与ALD的研究现状作一简要介绍。
1 ALD患者肠道微生态的变化
一个多样的肠道细菌群落有利于宿主的消化、分泌、吸收和新陈代谢，菌群与宿主形成共生关系。无论是在实验动物模型或是ALD患者，慢性酒精摄入后肠道（无论结肠或空回肠）均存在细菌数量增加和微生态失衡[4]，包括肠道菌群的量变（小肠细菌过度生长）和质变。
在小鼠酒精灌胃后近端小肠中需氧菌和厌氧菌的数量增加最为明显，导致小肠抗菌蛋白-再生胰岛衍生蛋白（regenerating islet-derived protein 3 beta，Reg3b）和 Reg3g 表达显著减少[5]。酒精还可导致胃肠蠕动减少、胃内pH值增加，进一步促进小肠细菌的过度生长[6]，后者可导致长链饱和脂肪酸合成减少，小肠内拟杆菌门和厚壁菌门的数量明显降低，革兰阴性菌如变形菌门和革兰阳性菌如放线菌门数量明显增加，导致内毒素血症[5，6]。通过常见的细菌16s rRNA区域序列分析发现，在ALC患者的粪便中表现出普雷沃氏菌科数量相比乙型肝炎肝硬化患者或健康人群明显增加，即肠道优势菌被抑制，少数致病菌菌种过度繁殖，肠道生理功能受损。厚壁菌门下的瘤胃球菌科和梭菌目家族的XIV未定门属的潜在致病类细菌群肠杆菌科和拟杆菌科的减少，更容易进展为肝硬化，给予ALC患者鼠李糖乳杆菌4周，能明显减少革兰阴性肠杆菌科水平，降低血清TNFα水平[7]。任何形式的饮酒均可造成肠道微生态失衡，似乎中度饮酒更易造成ALC患者小肠细菌过度生长，而且与ALC的严重程度密切相关[4]。ALC患者长期应用质子泵抑制剂似乎会增加肠道链球菌科、粪便的毛螺旋菌和厚壁菌门下的瘤胃球菌科的数量，加剧内毒素血症和细菌移位[8]。利福昔明治疗部分ALC患者，可见革兰阴性韦容球菌科减少，内毒素血症降低[9]。
2 慢性酒精摄入促进肠道菌群失调的因素
2.1 环境因素、饮食习惯、药物或毒物是影响肠道菌群构成的最重要的因素 高蛋白、高脂饮食显著改变肠道微生物群。在实验动物模型和人类的研究均证实，肥胖和酒精的协同作用加重肝脏疾病的进展[10]，但微生物的变化是如何促进或协同酒精性脂肪性肝炎的发生不甚清楚，何种程度上的慢性酒精摄入能够造成肠道菌群失调也不清楚。
2.2 遗传学因素 慢性酒精滥用的患者发生脂肪肝的几率非常高，但仅有40%～60%酗酒者发生肝纤维化和肝硬化。遗传因素被认为有助于促进ALD进展的风险，特别是女性比男性更容易患ALD。细胞色素P4502E1和乙醇脱氢酶-3基因多态性均是酗酒者患肝脏疾病的危险因素。近来研究认为，Patatin样磷脂酶域包含蛋白3的变化影响着ALC的发生与发展[11]。尽管宿主遗传因素可影响人类肠道微生物群的组成，进而影响宿主的代谢[12]，但上述这些基因的变异是否通过影响肠道菌群的组成而导致肝病的发生还不清楚，需要进一步的研究来阐明遗传学对ALD患者肠道微生物的影响。
2.3 肠动力障碍 乙醇可降低肠动力，有利于肠腔内细菌的增殖。社交饮酒者比不饮酒者结肠转运时间相对增加，酗酒比社交饮酒者表现出更长的结肠转运时间，临床上也发现小肠细菌过度生长使肝硬化患者肠动力障碍更重，促胃肠动力药西沙必利能够促进小肠蠕动，抑制肝硬化患者小肠的细菌增殖[13]。我们在临床上发现与此相反的现象，酗酒者或长期过量饮酒者经常出现腹泻，是否与酒的种类、饮酒模式、人种的差异有关不得而知[14]，且在多大程度上肠道动力受损有助于ALD的发生也不清楚。
2.4 胃酸降低 早期的研究认为，乙醇不影响胃酸的分泌或使胃酸增加，与不饮酒者无差异。但长期过量饮酒或酗酒可显著损伤胃黏膜，导致黏膜糜烂、多发浅溃疡，反复损伤与修复最终发生黏膜的萎缩，表现出胃酸过少或低酸状态。低酸不仅使患者出现叶酸和维生素B12吸收障碍而致大细胞（平均红细胞体积增大）性贫血，还可以导致肝硬化患者小肠细菌过度生长[15]。酒精所致胃酸的改变是否还有其他的机制促进ALD的进展仍然有很多未知需要阐明。
2.5 胆汁流量减少 慢性酒精滥用导致患者粪便中有很高的总胆汁酸水平，一旦进展到肝硬化，肝脏胆汁分泌减少，胆汁流量降低，粪便中胆汁酸的排泄量反而减少[16]。胆汁酸通过肠细胞上的主要受体-核受体法尼醇X受体，调节一些抗菌蛋白的作用，防止小鼠小肠细菌过度生长，口服胆汁酸可以纠正肝硬化大鼠小肠细菌过度生长[17]，但未见在人类有相关研究的报道。
2.6 免疫异常 慢性酒精消耗对宿主免疫系统有深远的影响。宿主抗菌分子位于肠道先天免疫系统的中心位置，有助于肠道微生物群的合理组成。抗菌分子是由小肠黏膜的潘氏细胞和肠上皮细胞分泌。慢性酒精滥用的患者和酒精喂养的小鼠，小肠上述两种细胞分泌的Reg3g和3b两种抗菌分子分别被抑制[5]。Reg3g主要抗革兰阳性菌，Reg3b主要抗革兰阴性菌。Reg蛋白因具有促有丝分裂作用而具备生长因子效应，且对环境变化反应敏感。遇到刺激或损伤时，Reg蛋白会反应性上调[5]，但关于这一效应的体内研究目前仍然缺乏。Reg3g在小肠上皮细胞中过度表达会阻碍细菌在黏膜表面停留，减少细菌转移，防止酒精诱导的脂肪性肝炎的发生。尽管Reg3b和Reg3g靶向不同的细菌，但当肠道缺乏Reg3b或者Reg3g时，会导致大量黏膜相关细菌的产生，并且促进细菌转移到肠系膜淋巴结和肝脏，加速脂肪肝向脂肪性肝炎发展[18]。机体免疫系统的改变能直接或间接影响肠道微生物组成，是一个值得进一步研究的区域。
虽然这些因素都是长期饮酒的结果，但其能够影响到ALD患者肠道菌群相关变化到什么程度，肝功能的变化与菌群失调的相互关系等仍不清楚，未来还需要精心设计研究方案以确定目前的现象和结果。
3 肠道微生态与ALD的治疗
直接戒酒是治疗ALD最关键和最有效的方法，既可改善ALD患者生存也可改善其预后，还可以改善肝脏组织学变化，阻止疾病进展为肝硬化和降低门脉压力[19]。上述的研究分析已经证实ALD与肠道细菌过度生长和肠道菌群失调密切相关。因此，通过益生菌、益生元、抗生素或粪便菌群移植（fecal microbiota transplantation，FMT）重建肠道微生物的平衡可以防止肠道细菌移位和有害的炎症反应，从而阻止ALD组织学（肝纤维化、肝硬化或肝细胞癌）的进展[20]，这些基于微生态的潜在治疗值得进一步探讨。
益生菌促进或重建了肠道的抗炎环境，肠道屏障的完整性得到维持，而细菌移位和内毒素的生成受到抑制。通过益生菌干酪乳杆菌代田株重建ALC患者肠道菌群平衡，使中性粒细胞功能障碍得到恢复[21]。将乳酸杆菌、枯草芽孢杆菌和粪链球菌用于招募的酒精性肝炎患者，可见肠源性微生物的脂多糖减少[20]。所以，益生菌在ALD的病理生理学上有不可或缺的作用。但益生菌对ALD的潜在效能的研究少之又少，几乎未见对人类ALD的研究。作为益生菌的营养成分和底物，益生元能够促进如双歧杆菌和乳酸杆菌等有益肠道细菌的活性和选择性的生长，不仅使有害菌比例减少，还能促进机体抵抗病原微生物的入侵。在一项实验大鼠研究中，益生元可以减少酒精引起的肝损伤[22]。在肝硬化患者，益生元可以有效改善亚临床肝性脑病[23]。合生元尚未见对ALD治疗的研究。
FMT可能有助于促进肠道微生态平衡的重建，也是治疗ALD值得关注的选择方法。FMT对治疗溃疡性结肠炎具有很高的价值，并成功地调制肠道微生物和减少结肠的炎症反应。作为解决肠道菌群失衡的一种有效方法得到人们的重视，但还有一些问题需要规范，包括给药途径、最佳移植时间和微生物最有效的数量，长期的临床效益问题和安全性问题等。FMT尚未作为ALD潜在的治疗选择。
抗生素可以减少有害细菌数量、减少内毒素释放和相关炎症反应。在一项涉及少数ALD患者的初步研究中，用抗生素（新霉素和诺氟沙星）治疗可使肝硬化患者Child-Pugh评分得到改善[24]。广谱抗生素利福昔明能够净化肠道、减少内毒素血症，不仅能够预防亚临床肝性脑病、改善患者预后，也能纠正肝硬化造成的血小板减少[9]。
4 小结
酒精的脂溶性和毒性可直接破坏肠黏膜的黏液屏障、机械屏障和生物屏障，特别是黏膜机械屏障的破坏导致患者肠道通透性增加，肠源性微生物群及其代谢产物直接进入门脉系统到达肝脏，肠道微生态失调和病理性细菌移位是发生ALD发病机制的基础和重要原因。维护肠道微生态平衡，稳定肠黏膜屏障或防治菌群紊乱的措施等可能是有效预防和治疗ALD潜在的方法。
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（收稿:2017-08-01）
（本文编辑：陈从新）
Gastrointestinal microbiota in patients with alcoholic liver diseases
Liu Lulu，Wang Bingyuan.Department of Gastroenterology，Central Hospital，Affiliated to Hubei School of Arts and Sciences，Xiangyang 441021，Hebei Province.E-mail:liululuxy2016@163.com
Wang Bingyuan，E-mail：wangby0908@163.com
Alcoholic liver disease；Gut microbiota；Probiotics；Fecal microbiota transplantation
10.3969/j.issn.1672-5069.2017.06.006
441021湖北省襄阳市 湖北文理学院附属襄阳市中心医院消化内科（刘露露）；中国医科大学附属第一医院老年消化科（王炳元）
刘露露，女，28岁，医学硕士。研究方向：胃肠病学与慢性肝病的基础和临床研究。E-mail：liululuxy2016@163.com
王炳元，E-mail：Wangby0908@163.com
