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香豆素类化合物的抑菌活性研究进展

2017-03-31高立东朱惠泽吕鹤书柳春梅

生物技术进展 2017年2期
关键词:吡喃呋喃香豆素

高立东, 朱惠泽, 赵 莹, 吕鹤书, 柳春梅

北京农学院生物科学与工程学院, 北京 102206

香豆素类化合物的抑菌活性研究进展

高立东, 朱惠泽, 赵 莹, 吕鹤书, 柳春梅*

北京农学院生物科学与工程学院, 北京 102206

香豆素类化合物是广泛分布于伞形科等多种高等植物以及微生物代谢产物中的次级代谢产物,生物活性因香豆素母体骨架上取代基团及取代位置不同而多变,具有调节植物生长、抗菌抗病毒、抗凝血、松弛平滑肌、吸收紫外线和抗辐射等多种生物活性。重点综述了近十年来简单香豆素、呋喃香豆素、吡喃香豆素以及合成和天然分离得到的其他香豆素在抑制细菌和植物病原真菌活性方面的研究进展,以期为香豆素类化合物在抑菌方面的开发利用提供科学依据。

香豆素;结构;抑菌活性;研究进展

香豆素(coumarin)又称1,2-苯并α-吡喃酮,可看作是邻羟基肉桂酸分子脱水而形成的内酯,广泛存在于伞形科、豆科等高等植物中,分布于根、果、叶等各个部位。前胡、补骨脂等中药都含有大量香豆素类化合物[1]。香豆素类化合物具有多种潜在的药用价值和生物活性,医学上用于抗肿瘤、抗凝血、降压等方面的研究[2];生物学方面常用于抗氧化、抗微生物、生物探针等方面的研究。香豆素类化合物还具有优异的荧光性能,可作为荧光染料、荧光传感器等,同时也可应用于香料添加剂。香豆素环上常有不同的基团取代,且生物活性因香豆素母体骨架上取代基团及取代位置不同而多变,根据母环上取代基及骈环的情况不同,可把香豆素分为简单香豆素、呋喃香豆素、吡喃香豆素和其他香豆素。本文综述了香豆素类化合物抑菌作用的研究进展,以期为香豆素类化合物在抑菌方面的开发利用提供科学依据。

1 简单香豆素

简单香豆素是指在苯环上有取代基的香豆素,例如羟基、甲氧基、异戊烯基等。其中大部分香豆素的C-7位都有含氧官能团,典型代表性化合物为7-羟基香豆素即伞形花内酯(umbelliferone)(图1)。文献报道伞形花醚和七叶内酯(esculetin)均对大肠杆菌具有明显地抑制作用[3,4]。Shakeel等[5]从杜鹃花科植物中提取到瑞香素(daphnetin)对金黄色葡萄球菌ATCC-29213具有抑制作用(MIC值为125 μg/mL)。我国中草药资源丰富,中药一直是天然药物分子的重要来源,中药蛇床子中分离提取到的蛇床子素(osthole)能够抑制白粉病菌、禾谷镰刀孢菌等病原菌[6];从秦皮中分离得到的秦皮素(fraxetin)对大肠杆菌有较强的抑制活性(MIC值为40 μg/mL)[7]。李园园[8]在侧柏叶中利用柱层析分离法分离出活性物质8-甲基香豆素,测得其对苹果腐烂病菌的抑菌效果良好,是叶乙醇提取物的5~13倍。而从飞蛾藤属(Porana)植物中分离出的东莨菪素(sibiricol)对假丝酵母具有明显的抑制作用(MIC值为7.81 μg/mL)[9]。Souza等[10]发现欧芹酚(osthenol)对革兰氏阳性菌也具有有效的抗菌活性。Schinkovitz等[11]从王草的根中提取的欧前胡精(Ostruthin)具有明显的抗分支杆菌活性。

图1 简单香豆素结构Fig.1 The structures of the simple coumarin.

2 呋喃香豆素

呋喃香豆素(furocoumarin)是指在7-羟基香豆素的6位或8位有异戊烯基时与邻位酚羟基环合而成,可分为线型呋喃香豆素与角型呋喃香豆素两种类型(图2)。线型呋喃香豆素的代表性化合物花椒毒酚(xanthotol)对金黄色葡萄球菌抑菌作用明显,MIC值约为1 μg/mL。花椒毒酚对白色葡萄球菌、乙型副伤寒杆菌和铜绿色假单胞菌也具有明显的抑制作用[13]。从无花果中提取到补骨脂素(psoralen)对苹果腐烂病菌、小麦赤霉病菌、棉花枯萎病菌均有抑制效果,对苹果腐烂病菌抑菌效果最好[14]。伞形科植物中的独活具有祛风止痛、抗炎症、抗菌等生物活性, 通过分离纯化,从独活中得到4种呋喃类香豆素,分别是异佛手柑内酯(isobergapten)、茴芹内酯(pimpinellin)、异茴芹内酯(isopimpinellin)和牛防风素(sphondin)。其中前3种化合物对柑橘炭疽菌具有显著的抑制作用。茴芹内酯的抑制活性最好,其EC50值为41.52 μg/mL,异佛手柑内酯EC50值为46.57 μg/mL,异茴芹内酯EC50值为45.57 μg/mL[15]。

图2 呋喃香豆素结构Fig.2 The structures of the furocoumarin.

3 吡喃香豆素

吡喃香豆素(pyranocoumarin)是指C-7位羟基和C-6或C-8位异戊烯基环合形成吡喃环的结构。根据吡喃环的位置,也可分为线型与角型两种类型的香豆素(图3)。近几年文献报道具有抑菌作用的吡喃香豆素类化合物较少,代表性化合物美花椒内酯(xanthoxylctin)可对革兰氏阳性菌剂的生长具有很强的抑制作用[16]。吡喃香豆素化合物被确定为抗结核分枝杆菌活性的新型和独特的药效团,Michael等[17]针对其结构进行修饰以及生物学评价,从合成的60多种化合物中筛选出化合物16和化合物17c两个抑菌活性显著的吡喃香豆素化合物。MIC值都在16 μg/mL左右。

图3 吡喃香豆素结构Fig.3 The structure of the pyrancoumarin.

4 其他香豆素

其他香豆素是指α-吡喃环上C-3或C-4位有取代基的香豆素以及香豆素二聚体、三聚体和异香豆素。王雪莲[18]发现异香豆素类的岩白菜内酯(bergenin)对柑桔炭疽菌的EC50<8 μg/mL。Corene等[19]从非洲黄果木属植物中分离纯化出4-phenyl-5,7-dihydroxy-6(3-methylbutanoyl)-8-(3-methyl-2-butenyl)-2H-1-benzopyran-2-one对空肠弯曲杆菌具有高活性,MIC值为0.5 mg/mL,对梭状芽胞杆菌的MIC值为0.25 mg/mL。

近几年,以DNA促旋酶为靶标的抑菌剂研究成为热点,典型的香豆素类型的DNA促旋酶抑制剂为氨基香豆素和天然产物simocyclinone D8(SD8)。氨基香豆素通过抑制DNA促旋酶亚基GyrB从而抑制ATP水解的途径发挥抑菌作用;天然产物simocyclinone 双功能结构协同增效作用使其对DNA促旋酶亚基GyrA具有明显的抑制作用,Austin等[20]以SD8为模板对其进行结构修饰获得系列化合物,其中修饰物4(图4)IC50为3 μmol/L。此外,Govori等[21]合成的4-(3,5-dichloropyridin-2-ylamino)-2-oxo-2hchromene-3-carbaldehyde和4-(4-methoxybenzo[d]thiazol-2-yl amino)-2-oxo-2H-chromene-3-carbaldehyde对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌具有高抑制活性。Azelmat等[22]人工合成了化合物4-isopenteny-loxy-5-methylcoumarin对引起慢性牙周炎的主要致病病原体革兰氏阴性厌氧细菌高度敏感,其MIC值为25 μg/mL。孟昭礼[23]合成4-溴甲基-5,7-二羟基-香豆素,测试其对苹果炭疽病菌的EC50为12.7 μg/mL,对苹果轮纹病的EC50为21.4 μg/mL。

5 展望

香豆素类化合物分布广泛、功能多样,在许多领域都有应用,尤其在抗氧化及光学研究方面成果显著。许多结构简单的、天然的、合成或半合成的香豆素已被证实具有明确的抑菌作用。抑菌方面研究最为深入的化合物是天然产物秦皮素和蛇床子素、氨基香豆素以及临床曾用于治疗肠道感染的香豆霉素。近几年,DNA促旋酶逐渐成为抑菌剂研究的重要靶标,应用基于结构药物设计(structure-based drug design)或基于片段药物设计方法(frament-based drug design)对香豆素进行结构修饰,获得了一系列具有新颖结构和新型作用方式的修饰物。以DNA促旋酶为靶标获得的典型香豆素类型抑制剂为氨基香豆素和天然产物simocyclinone D8。香豆素类化合物具有成药的典型优势,如分子量小、合成简单、生物利用度高、药理作用广泛等,同时香豆素及其衍生物毒性作用较低,其毒性作用具有明显的阈值范围,只有在高于临床剂量时才会产生毒性作用,日常摄入量不会对人体产生不良的肝脏效应和致癌作用。随着对香豆素抑菌研究机制的不断深化,香豆素作为耐药菌抑菌剂的研究有着巨大的开发潜力与应用前景。

图4 其他香豆素结构Fig.4 The structure of the other coumarin.

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在最新的DNV GL有关浮式风机的规范中指出[10],锚链断裂等故障工况,应该在设计工况中考虑。目前,国内外对浮式风机锚链断裂、舱室破损等特殊故障工况还很少有研究。本文以IEA Wind Task30提出的浮式风机研究模型OC4 DeepCwind半潜式浮式风机为研究对象,采用ANSYS-AQWA计算该浮式风机在故障工况下的运动响应和荷载分析。该型浮式风机适用于我国南海海域,对解决沿海海域和岛礁海域用电问题有积极的意义,为我国建设成为海洋强国的战略目标提供一定的技术支持。

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Advances in Antimicrobial Activity of Coumarins

GAO Lidong, ZHU Huize, ZHAO Ying, LV Heshu, LIU Chunmei*

CollegeofBiologicalScienceandEngineering,BeijingUnversityofAgriculture,Beijing102206,China

Coumarin compounds are widely distributed in a variety of higher plants and microbial metabolites, which have shown antibacterial, antiviral, anti-coagulation, smooth muscle relaxation, ultraviolet absorption and anti-radiationactivities. Over the past ten years, there has been a growing interest in antimicrobial activity of the natural and synthetic coumarins. The paper summerized the research on coumarins from recent years, reviewed the documents on structure and antimicrobial activities of coumarin, which was expected to lay the foundation for their development and clinical rational application.

coumarins; structure; antimicrobial activities; research advance

2016-11-15; 接受日期:2016-12-14

国家自然科学基金项目(31300620);北京农学院校级专项经费(BJNXYTW20160412)资助。

高立东,硕士研究生,研究方向为天然产物研究。E-mial: 1062235387@qq.com。*通信作者:柳春梅,副教授,研究方向为天然产物研究。E-mial: liuchunm03@hotmail.com

10.3969/j.issn.2095-2341.2017.02.06

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