脑活素联合阿昔单抗对缺血性脑卒中患者认知功能恢复的影响

杜杰

·论著·

脑活素联合阿昔单抗对缺血性脑卒中患者认知功能恢复的影响

杜杰

目的 探讨神经保护剂脑活素与抗血小板聚集药物阿昔单抗的联合运用对缺血性脑卒中患者的认知功能恢复的影响。方法 收集确诊为缺血性脑卒中的60例患者，随机分为A、B、C组，每组20例。其中A组给予脑活素加常规治疗，B组给予脑活素加阿昔单抗再加常规治疗，C组只给予常规治疗加安慰剂。3组均取治疗前及治疗后1周和治疗后4周进行简易智能状态量表(MMSE)及蒙特利尔认知评估量表(MoCA)评分。结果 A组、B组分别与C组相比，MMSE评分差异均有统计学意义(P<0.05)，A组与B组间相比，MMSE评分差异均无统计学意义(P>0.05)。A组、B组分别与C组相比，MoCA评分差异均有统计学意义(P<0.05)，A组与B组间相比，MoCA评分差异均无统计学意义(P>0.05)。A组、B组分别与C组相比，ADL评分差异均有统计学意义(P<0.05)，A组与B组间相比，ADL评分差异均无统计学意义(P>0.05)。结论 脑活素对于缺血性脑卒中患者的认知功能恢复有较好的疗效，但脑活素联合阿昔单抗并未增加其单独使用的疗效，然而阿昔单抗也并未增加出血的风险。

缺血性脑卒中；脑活素；阿昔单抗；认知功能

脑卒中是目前威胁人类健康的主要疾病之一，尤其是中老年，其发病率、病死率、致残率均较高，其中缺血性卒中所占比例达到87%[1]。目前，溶栓和神经保护是其主要的两个治疗策略。大量的临床前实验和一些临床研究表明脑活素具有神经保护和神经营养活性[2]，阿昔单抗通过独特途径与GPⅡb/Ⅲa受体结合快速、亲和力高，抑制血小板聚集，从而预防血栓形成[3]，而脑血管疾病往往会引起患者的认知功能障碍。本研究收集60例缺血性脑卒中患者的临床资料，探讨脑活素联合阿昔单抗对缺血性脑卒中之后患者认知功能的恢复情况。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究纳入我院2014年9月到2016年3月60例缺血性脑卒中患者，年龄30～80，平均年龄(56.09±10.90)岁;患者随机分为3组，每组20例。A组20例，男11例，女9例；平均年龄(58.01±9.70)岁；单侧病灶10例，双侧病灶10例。B组20例，男13例，女7例；平均年龄(57.19±9.90)岁；单侧病灶12例，双侧病灶8例。C组20例，男9例，女11例；平均年龄(55.89±8.90)岁；单侧病灶13例，双侧病灶7例。3组性别比、年龄及病灶情况差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

1.2 入选与排除标准

1.2.1 入选标准：①符合中国急性缺血性脑卒中针织指南(2010版)和认知功能障碍诊断标准；②均由MRI或CT确诊为缺血性脑卒中；③症状体征持续数小时；④NIHSS评分在6～22分；⑤所有对象均具备小学及以上文化程度，瑞文智力量表筛选智力正常，有一定的阅读理解能力；⑥患者及家属签署知情同意书。

1.2.2 排除标准：①CT或MRI提示存在颅内出血或其他系统出血;②存在血液系统疾病；③存在严重的心脏或肝脏等其他脏器疾病；④近期内使用过抗血小板药物；⑤对脑活素或(和)阿昔单抗不耐受或禁忌者；⑥存在智力低下及语言障碍者。

1.3 治疗方法 3组患者采取的常规治疗方法为溶栓治疗、脱水降颅压、抗炎等。A组给予脑活素(奥地利依比威药物有限公司)，每天静脉注射30 ml 的脑活素，用0.9%氯化钠溶液稀释至总体积为100 ml，每个星期连续5 d，连用4周；B组给予脑活素加阿昔单抗(Reopro,Centocor,Indianapolis)，其中阿昔单抗的剂量为0.25 μg·kg-1·min-1，静脉推注；C组无其他添加治疗，只接受静脉注射0.9%氯化钠溶液。

1.4 观察指标 (1)简易智能精神状态量表(MMSE)：收集患者治疗前、治疗1周后及治疗后4周的评分资料，以MMSE增分率来表示，而增分率为治疗前后的得分差与治疗前得分的百分比，其中20%及以上为显效；12%及以上为有效；12%以下为无效。(2)蒙特利尔认知功能评估量表(MoCA)：该量表是得到国际上广泛认可，推荐用于筛查轻度认知功能障碍和血管性认知功能障碍，其敏感度高，有利于血管性痴呆的防治。该量表包括定向能力、语言能力、延迟回忆、注意力和计算力等，其中受教育年限12年及以下者在原评分加1分。对患者治疗前、治疗后1周及治疗后4周进行MoCA评分。(3)日常生活活动能力量表(ADL)：该量表评分小于20分者为极严重功能缺陷，位于20～40分者为生活需要很大帮助，40～60分为生活基本自理，60分以上为生活自理，得分越高者生活质量越好。三类评分均由不同的医师测评，参与的医师都经过量表培训，且互不了解对方的测评结果，结果取平均数。

2 结果

2.1 3组患者MMSE评分比较 A组、B组分别与C组相比，MMSE评分差异均有统计学意义(P<0.05)，A组与B组间相比，MMSE评分差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 3组患者MMSE评分比较 n=20,例(%)

注：与C组比较，*P<0.05

2.2 3组患者MoCA评分比较A组、B组分别与C组相比，MoCA评分差异均有统计学意义(P<0.05)，A组与B组间相比，MoCA评分差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

组别MoCA评分A组 治疗前15.90±7.01 治疗后1周19.49±6.71* 治疗后4周20.10±7.11*B组 治疗前15.86±6.59 治疗后1周18.99±7.80* 治疗后4周19.89±7.88*C组 治疗前16.01±6.88 治疗后1周17.54±6.55 治疗后4周18.76±6.70

注：与C组比较，*P<0.05

2.3 3组患者ADL评分比较A组、B组分别与C组相比，ADL评分差异均有统计学意义(P<0.05)，A组与B组间相比，ADL评分差异均无统计学意义(P>0.05)。见表3。

组别ADL评分A组 治疗前28.91±3.01 治疗后1周32.12±3.09* 治疗后4周40.82±2.91*B组 治疗前27.90±4.09 治疗后1周33.05±3.80* 治疗后4周41.06±3.90*C组 治疗前28.89±3.87 治疗后1周30.70±3.78 治疗后4周38.30±4.01

注：与C组比较，*P<0.05

3 讨论

缺血性脑卒中是全世界第二常见的死亡原因，是伤残调整寿命年中残疾的第三大原因，近二十年中低收入国家的脑卒中发病率幸存者和伤残调整寿命年在显著增加[4]。缺血性脑卒中患者发病后常伴有认知功能损害，而早期难以发现，待患者发现时往往达到血管性痴呆，此时也往往错过重要的早期干预治疗阶段，如此也使得缺血性脑卒中患者的生活质量及家庭社会质量低下。治疗一直以来就是关注的重点，然而仍存在治疗不足或治疗不到位的情况。而采用重组组织纤溶酶原激活物静脉溶栓治疗是目前急性缺血性卒中的推荐治疗，可显著改善患者预后。但该类治疗存在不少局限性，如溶栓时间窗的问题、溶栓人群的年龄及伴随疾病等[1]。另一方面从该再灌注治疗中获益的患者数量很小，大约占总中风患者的20%以下。因此许多治疗策略调整为针对从缺血开始级联，并最终导致不可逆组织损伤的病理生理[5]。

脑活素是一种具有神经保护和神经修复作用的神经肽制备剂，属于蛋白酶水解产物，含有的水溶性氨基酸和低分子肽能起到调节神经元代谢，从而改善神经突触间的递质传递功能，促进神经元增生，所含的神经营养因子可模拟内源性神经营养因子对脑组织的脑保护和修复作用。在脑卒中动物模型中发现脑活素能通过抑制钙蛋白酶及减少缺血性病变部位细胞凋亡数量来稳定细胞结构的完整性，从而诱导修复过程，减少梗死面积和水肿的形成，促进功能恢复。最近的一些临床试验也证实脑活素运用于急性脑卒中患者具有良好的趋势，如脑活素治疗能提高海马齿状回的神经发生，即该化合物能够刺激大脑损伤后的恢复能力，而上调神经自然发生在缺血性脑卒中后神经功能的恢复中起着重要的作用[6]。此外脑活素还具有抗兴奋毒性作用，能抑制自由基的形成、小胶质细胞活化、炎症、蛋白酶活化和细胞凋亡。它的神经营养活性能促进神经元的发芽，提高细胞的存活，并刺激神经发生。也有作者通过体外模型表明脑活素恢复细胞代谢活性及降低超氧化物歧化水平，从而发挥神经保护作用。Gauthier等[7]通过随机双盲安慰剂对照临床试验的荟萃分析得出，脑活素在改善轻至中度AD患者的认知功能上有着较为突出的作用和良好的效益风险，其中可能的机制为脑活素能降低β-淀粉样蛋白沉积和调节微管糖原合成酶激酶-3β和细胞周期蛋白依赖性激酶5活性相关蛋白tau蛋白磷酸化，增加突触密度和恢复神经细胞结构。该研究表明了与对照组相比较，脑活素可促进缺血性脑卒中患者的认知功能恢复，其中可能的机制是否如上所述则需进一步的探索。

缺血性脑卒中的主要病因脑血栓形成，而血液成分和血流动力学在脑血栓形成中起到重要作用，其中血管内膜细胞受损造成血小板活化从而引起血小板粘连沉积形成血栓是主要的途径，因此抗血小板集聚是缺血性脑卒中二级预防的重要措施[8]。作为急性缺血性脑卒中的重要治疗之一，抗血小板治疗已取得了很大的进步[9]。发病前服用抗血小板药物可降低LLA型缺血性脑卒中患者发病时的神经功能缺损程度，改善其疾病转归情况[10]。而抗血小板药物种类繁多，针对不同途径的药物有着不同的运用，其中血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗途径的抗血小板药物运用于缺血性脑卒中近几年来越来越受到关注。

阿昔单抗为血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂，GPⅡb/Ⅲa受体是血小板聚集和血栓形成的“ 最后共同通路”，阻断GPⅡb/Ⅲa受体即可消除任何激活剂引起的血小板聚集及活化，阻止相邻血小板纤维蛋白原分子结合形成桥梁，从而防止再闭塞以及促进更完整和更快的血栓分解。许多实验证据表明，对于急性缺血性脑卒中个体，血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂与死亡和残疾风险的显著降低相关，且89%的参与者使用的是阿昔单抗[11]。相比较其他两类血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂，即依替巴肽及替罗非班，阿昔单抗独特的作用受体，能减少临床再狭窄的发生、减少梗死面积、抑制单核细胞黏附。马悦清[12]应用瑞替普酶静脉溶栓联合血小板抑制剂阿昔单抗发现，两者联用比单用瑞替普酶有更高的血管再通率，且颅内出血率及3个月病死率比较安全性差异无统计学意义(P>0.05)。本研究中脑活素联合阿昔单抗组与对照组有显著差异，但与单用脑活素的疗效相比，患者的认知功能恢复之间的差异并不具有显著差异。

国外有人认为在缺血性脑卒中患者的病理生理级联反应中，血浆水平的细胞因子、黏附分子选择素(如TNF-α、IL-6、IL-1β)能用于诊断急性中风治疗(TOAST)的缺血性卒中的亚型[13]。但脑缺血激活的是一个复杂的生化系列事件，该事件能导致脑细胞死亡。而缺血性脑卒中引起认知功能损害的因素也是多样，脑缺血之后的级联反应，如活化的小胶质细胞、C-反应蛋白、补体因子等。此外有文献表明急性期血清Aβ1-40含量与缺血性脑卒中患者认知功能障碍相关[14]。因此未来缺血性脑卒中的治疗策略应优化溶栓、抗凝、抗血小板、抗炎、神经营养因子、神经保护等组合，不仅要关注患者的致死率、致残率，也应关注患者的生活质量、认知功能恢复情况，争取缺血性脑卒中患者达到最好的恢复。

综上所述，而脑活素能显著改善缺血性脑卒中患者的认知功能恢复，但脑活素联合阿昔单抗并不比单用脑活素对患者是否有更好的疗效，需要更大更完善的临床资料，同时随着医学的不断发展新的药物必然会使卒中患者预后得到很大改善。

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6ChangWH,ParkCH,KimDY,etal.Cerebrolysincombinedwithrehabilitationpromotesmotorrecoveryinpatientswithseveremotorimpairmentafterstroke.BMCneurology,2016,16:31.

7GauthierS,ProanoJV,JiaJ,etal.Cerebrolysininmild-to-moderateAlzheimer'sdisease:ameta-analysisofrandomizedcontrolledclinicaltrials.Dementiaandgeriatriccognitivedisorders,2015,39:332-347.

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12 马悦清.瑞替普酶联合应用阿昔单抗对急性缺血性脑卒中治疗研究.中国实用医药,2013,17:161-162.

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14 漆微韡,石小蕾,方燕南,editors.缺血性脑卒中患者急性期认知功能障碍的影响因素.第四届全国痴呆与认知障碍学术研讨会及高级讲授班,2015.

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437100 湖北省咸宁市中心医院 湖北科技学院附属第一医院神经内科

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1002-7386(2017)06-0868-03

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