吡柔比星联合顺铂膀胱灌注化疗对早期膀胱癌VEGF和HER-2表达的影响

陈金华 梁昌卫 梁培育 吴德俊

·论著·

吡柔比星联合顺铂膀胱灌注化疗对早期膀胱癌VEGF和HER-2表达的影响

陈金华 梁昌卫 梁培育 吴德俊

目的 探讨吡柔比星联合顺铂膀胱灌注化疗对早期膀胱癌血管内皮生长因子(VEGF)、人类表皮生长因子受体-2(HER-2)表达的影响。方法 收治的早期膀胱癌患者80例，参照抽签法分为对照组和试验组，每组40例。2组患者均于术后进行化疗，对照组给予顺铂常规化疗，研究组基于对照组联合吡柔比星行膀胱灌注化疗，比较2组患者治疗后VEGF水平、HER-2表达情况，生活质量变化，临床疗效，复发率及生存率，毒副反应。结果 治疗后，试验组VEGF低于对照组，比较差异有统计学意义(P<0.05)；试验组HER-2低表达率、过表达率优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；试验组生活质量优于对照组(P<0.05)；试验组客观缓解率为87.50%高于对照组的62.50%，差异有统计学意义(P<0.05)；试验组复发率、生存率优于对照组(P<0.05)；2组毒副反应比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论 吡柔比星联合顺铂膀胱灌注化疗能够显著改善早期膀胱癌患者VEGF水平，调节HER-2表达，提高患者的生活质量。

吡柔比星；顺铂；膀胱灌注；血管内皮生长因子；人类表皮生长因子受体-2；早期膀胱癌

膀胱癌是常见的恶性肿瘤，多发于中老年群体，其中男性发病率高于女性，病死率较高，多数膀胱癌患者可出现无痛性肉眼血尿，部分患者可出现排尿不畅、尿潴留，若肿瘤细胞浸润输尿管口时可使上尿路出现梗阻，进而出现腰痛、肾积水及肾脏损伤，少数患者可出现尿痛、尿频、尿急等膀胱刺激性症状，晚期能够侵犯膀胱的周围器官组织或者出现远处转移，危害其他器官[1]。因此膀胱癌的早期诊治极为关键，早期膀胱癌多采取外科手术治疗，但单纯的手术治疗术后的复发率比较高，故多配合术后化疗以提高治疗效果[2]。顺铂是一种临床上的常用化疗药物，抗癌谱比较广；吡柔比星为新颖的抗癌药物，是一种膀胱内灌注的理想药物。血管内皮生长因子(VEGF)是肿瘤生长过程中的关键因子；人类表皮生长因子受体-2(HER-2)为癌基因之一，与膀胱癌患者的预后密切相关[3]。本研究探讨吡柔比星联合顺铂膀胱灌注化疗对早期膀胱癌VEGF、HER-2表达的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2012年5月至2014年5月海南西部中心医院收治的早期膀胱癌患者80例，患者参照抽签法分为对照组和试验组，每组40 例。对照组：男26例,女14例；年龄50～76岁，平均年龄(67.52±2.38)岁；Ta期19例，T1期21例；HER-2过表达15例，低表达25例。试验组：男24例，女16例；年龄50～77岁，平均年龄(67.54±2.39)岁；Ta期23例，T1期17例；HER-2过表达14例，低表达26例。2组患者的性别比、年龄、肿瘤分期、HER-2表达差异无统计学意义(P>0.05)，具有比较性。本研究已经得到患者知情同意，且符合我院；伦理委员会的相关制度。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准[4]：①经影像学、病理学检查确诊为表浅性膀胱癌，且均为初次发病；②临床分期为Ta、T1期，且无远处转移；③无手术、化疗相关禁忌证；④均于经尿道电切术后行化疗。

1.2.2 排除标准：①伴其他肿瘤；②伴神经系统疾病、认知能力低下；③心、肝肾等主要器官严重病变，凝血功能障碍。

1.3 治疗方法 (1)手术方法：两组患者均予以经尿道电切术，指导患者处于膀胱截石位，行硬膜外麻醉后常规充盈膀胱，采取电切镜(上海伯恩生物技术有限公司)切除全部病灶组织、周围2cm内的正常平滑肌及黏膜组织(电切深度至膀胱肌层为度)，取出肿瘤组织、充分止血。(2)2组患者均于术后1周时行化疗，化疗对照组予以顺铂常规化疗，于每个周期的第1、8天时静脉滴注1 000mg/m2的盐酸吉西他滨(无锡健特药业有限公司，0.2g/瓶)，第2、3、4天时静脉滴注30mg/m2的顺铂(重庆新原兴药业有限公司，6ml/3mg)，1个周期为28日，总共化疗4个周期。试验组基于对照组联合吡柔比星行膀胱灌注化疗，于化疗第6天时予以20mg的吡柔比星(山东科源制药有限公司，10mg/瓶)和100ml的5%葡萄糖注射液(重庆润康药业有限公司，100ml/10g)稀释后取导尿管灌注入膀胱(事前嘱患者充分排空膀胱)，保留1h后排出，1周1次，持续治疗8周。期间定期复查患者的血常规、心电图、肝肾功能等检查，记录患者的不良反应，于化疗结束时进行临床疗效评估，同时记录患者化疗结束后2年内的复发率、生存率。

1.4 指标测定 收集患者化疗前、化疗结束时的空腹外周静脉血2ml，肝素抗凝后常规分离血清待检，采取全自动生化分析仪(沧州市祥普科技有限公司)检测血清VEGF水平；通过化学染色法检测HER-2水平，阴性计为0分，染色比较弱但显著强于阴性为1分，染色清晰为2分，染色较强为3分，其中0、1、2分为低表达，3分为强表达[5]。

1.5 观察指标 比较2组患者治疗后VEGF水平、HER-2表达情况，生活质量变化，临床疗效，复发率及生存率，毒副反应。

1.5.1 生活质量评估[6]：采取癌症患者生命质量测定量表(QLQ-C30)以评估患者的生活质量，总共30个条目，包含情感、角色、躯体、认知、社会5个功能区域，单个区域评分为100分，分数越高表示患者的生活质量越高。

1.5.2 临床疗效评估[7]：参照相关文献分为完全缓解、部分缓解、稳定、进展4个级别，病灶全部消失，未出现新病灶，且保持4周即为完全缓解；病灶缩小达到30%，未出现新病灶，且保持4周即为部分缓解；病灶变化未能达到部分缓解或者进展即为稳定；病灶增加超过20%即为进展，或者可见大于1个的新病灶。

2 结果

2.1 2组患者治疗前后VEGF水平变化 治疗前，2组患者的VEGF水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，2组患者血清VEGF水平均有降低，试验组VEGF水平优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

组别治疗前治疗后t值P值对照组59.63±5.2856.84±4.372.5750.012试验组59.60±5.2552.30±3.417.3750.000t值0.0265.180P值0.9800.000

2.2 2组患者治疗后HER-2的表达情况 试验组HER-2表达情况优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组早期膀胱癌患者治疗后HER-2的表达情况 n=40,例(%)

2.3 2组患者治疗前后生活质量变化 治疗前，2组患者生活质量比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，2组患者生活质量均得到改善，试验组生活质量优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组患者治疗前后生活质量变化 n=40,分

组别认知治疗前治疗后t值P值社会治疗前治疗后t值P值对照组67.63±10.3473.39±13.562.1360.03648.21±8.8554.89±9.833.1940.002试验组67.60±10.3781.13±14.354.8330.00048.25±8.8363.50±10.616.9870.000t值0.0132.4790.0203.765P值0.9900.0150.9840.000

2.4 2组患者近期临床疗效 试验组客观缓解率优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 2组患者近期临床疗效比较 n=40,例(%)

2.5 2组早期膀胱癌患者的复发率、生存率比较 试验组复发率、生存率优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 2组患者复发率、生存率比较 n=40,例(%)

2.6 2组患者毒副反应比较 对照组各有2例患者出现粒细胞减少、血小板减少，3例患者出现肝功能异常、2例患者出现恶心呕吐，不良反应率为22.5%(9/40)；试验组各有2例患者出现粒细胞减少、血小板减少、肝功能异常，1例患者出现恶心呕吐，不良反应率为17.5%(7/40)，差异无统计学意义(P>0.05)。见表6。

表6 2组患者毒副反应比较 n=40,例(%)

3 讨论

膀胱癌是一种常见的实体肿瘤，其发病机制多且繁杂，其中多为化学致癌物、病毒等作用于机体造成原癌基因转化为癌基因，造成抑癌基因失活所致。肿瘤的发生、发展过程中可有多个新生血管生成，以提供丰富的营养，促进肿瘤细胞的侵袭、转移，VEGF是一种极为关键的促血管生成因子，能够促进血管新生，不仅作用较强同时特异性也较高[8]。通过检测肿瘤患者血清中VEGF水平能够辅助肿瘤进展的判断。膀胱癌瘤体自身存在相对比较强的内分泌能力，能够产生大量的VEGF等血管新生因子，本文结果显示，治疗前患者血清VEGF水平均显著高于治疗后，证实VEGF与肿瘤转归的联系密切[9]。膀胱癌可分为表浅性膀胱癌和肌层浸润性膀胱癌，其中表浅性膀胱癌的恶性程度相对较低，膀胱癌中晚期可经淋巴道、血道、直接扩散等转移，进而危害其他器官组织，加剧病情，及时有效的诊治膀胱癌能够显著改善预后，提高患者的生活质量[10]。

早期膀胱癌普遍采取手术治疗同时辅助化疗，常规的顺铂化疗是早期膀胱癌的基础化疗方案，但是临床疗效相对较低，本结果显示采用顺铂化疗组的客观缓解率仅为62.50%，因此找寻一种安全、高效的早期膀胱癌的化疗方案极为重要。膀胱灌注化疗现如今已广泛运用于膀胱癌治疗中，膀胱内灌注化疗的理想药物应毒副作用小，同时对于肿瘤细胞具有高度敏感力，并可于短时间内作用于膀胱上皮组织，进而发挥治疗效果[11]。吡柔比星是一种新颖的抗肿瘤药物，能够影响肿瘤细胞的合成、复制，进而阻断其细胞周期，抑制瘤体的生长，进而起到治疗作用[12,13]。王征等[14]研究表示，浅表性膀胱癌运用吡柔比星膀胱灌注化疗后血清VEGF水平显著降低，分析本文研究结果发现采用吡柔比星膀胱灌注化疗后血清VEGF水平也明显降低，同文献报道[14]相似。HRE-2是一种癌基因，其存在酪氨酸激酶的活性，能够经细胞间的信号传导介导细胞的生长、分化等过程，其水平与膀胱癌的进展联系十分密切[15]。采取吡柔比星膀胱灌注化疗后患者HER-2表达得到显著改善。癌症可使患者的生活质量显著降低，本研究结果发现，治疗前患者QLQ-C30评分明显低于治疗后。李帅等[16]研究发现，吡柔比星化疗后患者的QLQ-C30评分可得到显著改善，本研究结果显示，采用吡柔比星膀胱灌注化疗后患者的QLQ-C30显著增加，报道一致。本研究结果可见，治疗后2组患者血清VEGF水平均得到一定改善，但顺铂联合吡柔比星膀胱灌注化疗组血清VEGF水平优于常规顺铂化疗组，表明二者联合化疗能够减少VEFG水平，减少血管形成，进而阻断瘤体的营养供应。顺铂联合吡柔比星膀胱灌注化疗组HER-2表达情况也优于常规顺铂化疗组，提示二者联合化疗更能有效调节HER-2表达。顺铂联合吡柔比星膀胱灌注化疗组患者的QLQ-30评分也明显高于常规顺铂化疗组，表明二者联合化疗能够提高患者的生活质量。同时顺铂联合吡柔比星膀胱灌注化疗组的客观缓解率、复发率、生存率显著优于常规顺铂化疗组的，表明二者联合化疗能够明显提高治疗效果，减少复发，进利于患者的生存。此外两组患者治疗期间均有一定毒副反应，但未见显著不良反应，均可于适当治疗后有效缓解。

综上所述，吡柔比星联合顺铂膀胱灌注化疗能够显著改善早期膀胱癌患者VEGF水平，调节HER-2表达，提高患者的生活质量。

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Effects of pirarubicin combined with cisplatin bladder perfusion chemotherapy on the expressions of VEGF and HER-2 in patients with early bladder cancer

CHENJinhua*,LIANGChangwei,LIANGPeiyu,etal.

*DepartmentofUrinarySurgery,HainanWesternCentralHospital,Hainan,Danzhou571700,China

Objective To investigate the effects of pirarubicin combined with cisplatin bladder perfusion chemotherapy on the expressions of vascular endothelial growth factor (VEGF) and human epidermal growth factor receptor (HER-2) in patients with early bladder cancer.Methods Eighty patients with early bladder cancer who were treated in our hospital were divided into control group (n=40)andtrialgroup(n=40)bymeansoflotmethod.Thepatientsinbothgroupsweretreatedbychemotherapyaftersurgery,thepatientsincontrolgroupweretreatedbyroutinechemotherapywithcisplatin,however,thepatientsintrialgroup,onthebasisofcontrolgroup,weretreatedbypirarubicinbladderperfusionchemotherapy.AftertreatmentthechangesofexpressionlevelsofVEGFandHER-2,lifequality,clinicalcurativeeffects,relapserate,survivalrate,adversereactionwereobservedandcomparedbetweentwogroups.Results After treatment,the expression levels of VEGF in trial group were significantly lower than those in control group [(52.30±3.41)ng/L vs (56.844±4.37)ng/L,P<0.05].MoreoverthelowexpressionrateandoverexpressionrateofHER-2intrialgroupweresuperiortothoseincontrolgroup(P<0.05).Thepatient’slifequalityintrialgroupwassuperiortothatincontrolgroup(P<0.05). The objective remission rate in trial group was 87.50% (35/40),which was significantly higher than that [62.50% (25/40)] in control group (P<0.05).Therelapserateandsurvivalrateintrialgroupweresuperiortothoseincontrolgroup(P<0.05).Moreovertherewerenosignificantdifferncesintheincidenceratesofadversereactionbetweentwogroups(P>0.05).Conclusion The pirarubicin combined with cisplatin bladder perfusion chemotherapy can improve obviously the expression levels of VEGF,regulate the expression of HER-2 and improve the life quality of patients with early bladder cancer.

pirarubicin; cisplatin;bladder perfusion; vascular endothelial growth factor;human epidermal growth factor receptor 2; early bladder cancer

10.3969/j.issn.1002-7386.2017.06.010

项目来源：海南省卫生厅科学研究课题(编号：琼卫 2013PT-37)

571700 海南省儋州市，海南西部中心医院泌尿外科(陈金华、梁昌卫、吴德俊)；海南医学院附属医院泌尿外科(梁培育)

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1002-7386(2017)06-0840-04

2016-09-12)