支气管哮喘的药物治疗进展

梅周芳　吴宜

【摘要】 支气管哮喘是多种炎症细胞如肥大细胞和嗜酸性粒细胞等，以及免疫细胞如T淋巴细胞等共同参与的一种以气道慢性炎症为主要特征的呼吸系统疾病。近年来对支气管哮喘的病因、发病机制和治疗机理的深入研究，尤其是与治疗相关的临床随机对照试验结果的发表，为支气管哮喘的药物治疗提供了新的指导方向。虽然支气管哮喘尚不能根治，但通过合理的药物选择和治疗能使哮喘症状在短时间内得到很好的控制，减轻患者的痛苦。本文就目前支气管哮喘治疗中常见药物种类、机制、在治疗中的地位以及新型哮喘治疗药物进行综述，以利于支气管哮喘的合理规范化治疗。

【关键词】 哮喘； 药物治疗； 进展

支气管哮喘是多种炎症细胞如肥大细胞和嗜酸粒细胞等，以及免疫细胞如T淋巴细胞等共同参与的一种以气道慢性炎症为主要特征的呼吸系统疾病。患者往往表现为气道的高反应性和可逆性气流受限，如反复喘息、胸闷或咳嗽，严重者可伴有呼吸困难症状。其发作时间通常在清晨和/或夜里，多数患者可自行缓解或经治疗后缓解[1]。随着对支气管哮喘的病因、发病机制和治疗机理的深入研究，目前，支气管哮喘的临床治疗更趋于科学用药，规范治疗，支气管哮喘患者的哮喘控制效率和生活质量也得到了大大的提升。近年来，随着与支气管哮喘治疗相关的临床随机对照试验结果的发表，使我们对支气管哮喘药物的临床疗效和应用原则有了新的认识，也为今后支气管哮喘的药物治疗提供了更新，更科学和更规范的方向。本文就此作一综述。

1 吸入糖皮质激素

糖皮质激素都是目前用于控制支气管哮喘发作最有效的药物，对于各年龄段的患者均有很好的疗效，而且无论病情严重程度或分级如何，糖皮质激素均是有效的。多个临床随机对照试验的结果表明，糖皮质激素的雾化吸入能够有效预防和控制支气管哮喘的急性发作，减少哮喘的发作频率，改善肺功能和降低死亡率，其临床治疗效果明显优于其他药物，如长效β2受体激动剂、白三烯调节剂、茶碱类药物等等。支气管哮喘患者糖皮质激素吸入的最佳剂量需要根据患者的具体情况来调整。而且，药物品种和给药装置不同，其最佳剂量也会有所调整，不能盲目采用每天几喷、多少微克在不同药物和装置间来回换算[2]。但临床研究显示，大部分患者吸入相对低剂量的糖皮质激素即可临床受益。

糖皮质激素的主要副作用分为局部和全身性副作用。其中，局部性的副作用主要包括，反射性咳嗽、声嘶和支气管痉挛等。如果采用单向储雾器，并且吸入后及时漱口可减少局部副作用的发生率。全身性副作用主要包括，骨质疏松、感染和生长受限等。虽然，低、中剂量的糖皮质激素不会影响生长激素的分泌，但对于儿童患者，长期使用糖皮质激素治疗仍存在生长受限的可能性，故儿童患者使用糖皮质激素治疗过程中需要进行长期严密的监测。

临床上常用的吸入型糖皮质激素主要有氟替卡松、丙酸倍氯米松和布地奈德等。环索奈德是一種新型的吸入型糖皮质激素，属于肾上腺皮质激素类药，以非活性形式给药，被气道的内源性酯酶当场活化，达到目标器官——肺时转化成活性成分，一旦被活化，就表现出很高的局部抗炎活性[3-4]。环索奈德具有很高的脂溶性，在体内清除快，而且在肺内的沉积率高，在口咽部的沉积率很低，故见效快，治疗效果显著，全身副作用比布地奈德和丙酸氟替卡松低。临床研究显示，既往使用获准剂量10倍的日剂量，也未发现其对下丘脑-垂体-肾上腺轴有抑制作用[5]。环索奈德已成为支气管哮喘临床治疗又一行之有效的选择。在对严重、持续哮喘患者的Ⅲ期临床研究中，环索奈德具有新的释放和分布特性，可减少局部和全身不良反应，并且可维持较高的抗哮喘活性，从而显著降低患者对口服皮质类固醇的需要，达到维持或改善哮喘控制的效果。在治疗成人所有严重等级的持续性哮喘，1次/d，

剂量为160 ?g或80 ?g。对于面临哮喘发作风险的严重哮喘患者，如病情无法得到控制且需要强抗炎药，则在使用本品时可将剂量增至160 ?g[6-7]。环索奈德的出现拓宽激素治疗支气管哮喘的的安全剂量范围，更有利于临床上实现完全控制支气管哮喘发作的目标。当吸入糖皮质激素难以控制哮喘发作时，我们才可能选择采用口服或静脉等全身性的糖皮质激素治疗，并根据患者症状的缓解程度和肺功能恢复的程度，及时减量或停用全身性糖皮质激素，改用吸入糖皮质激素进行后续治疗。

2 β2受体激动剂

β2受体激动剂属于支气管舒张剂类药物，具有松弛平滑肌，减少血管渗出，增强纤毛清除功能的作用。而且对Eos介质的释放具有调节作用。β2受体激动剂分为口服型（如班布特罗、缓释沙丁胺醇和特布他林等）和速效吸入型（如非诺特罗、沙丁胺醇、吡布特罗和瑞普特罗等）。长效型β2受体激动剂主要用于控制支气管哮喘的夜间发作。目前，临床上以速效吸入型β2受体激动剂为主，因为其只作用于局部气道，全身不良反应少，而且还能预防运动性哮喘发作。但在支气管哮喘的长期治疗中速效吸入型β2受体激动剂常对哮喘症状的控制以及对呼气流量峰值的变异和气道高反应性的控制效果并不理想[8]。

2.1 短效β2受体激动剂 吸入型短效β2受体激动剂是按需治疗急性哮喘发作的首选药物，目前临床上常用的有沙丁胺醇、左旋沙丁胺醇和吡布特罗等。吸入型短效β2受体激动剂能够在短时间内（通常为3～5 min）扩张支气管、增加气流量。另外，吸入型短效β2受体激动剂对运动型哮喘也有很好的预防作用。吸入型短效β2受体激动剂的全身副作用主要包括头痛、心动过速、骨骼肌颤动、矛盾性支气管痉挛、高血糖和低血钾等，在老年支气管哮喘的患者或高剂量吸入时发生率较高。另外，频繁使用吸入型短效β2受体激动剂有增加死亡的风险[9]。如果使用频率为>2 d/周，则提示患者的支气管哮喘未得到控制，需要使用吸入糖皮质激素或增加吸入糖皮质激素的剂量。一项多中心、双盲的对照试验结果显示，1.25 mg的左旋沙丁胺醇对支气管的扩张作用要优于2.5 mg的沙丁胺醇，而且，患者对左旋沙丁胺醇耐受性也高于沙丁胺醇[10]。

2.2 长效β2受体激动剂 长效β2受体激动剂主要包括福莫特罗和沙美特罗。目前，临床上不推荐单独使用来治疗和控制哮喘，通常与吸入型糖皮质激素联合使用，其疗效优于吸入型糖皮质激素的单一治疗。但是，在哮喘急性发作时，不推荐使用此类药物来缓解症状。长效β2受体激动剂联合低剂量吸入型糖皮质激素能够有效缓解持续性哮喘患者的临床症状，改善肺功能，降低哮喘发作的频率，还能够减少短效β2受体激动剂的使用剂量[11]。

2.3 吸入型糖皮质激素和长效β2受体激动剂的复方制剂 舒利迭和信必可是吸入型糖皮质激素和长效β2受体激动剂的复方药物，其中舒利迭是由丙酸氟替卡松和沙美特罗构成的，信必可是由布地奈德和福莫特罗构成的。临床研究显示，当吸入型糖皮质激素和长效β2受体激动剂联合应用时，其取得的临床疗效相比增加吸入型糖皮质激素的剂量要更好[12-13]。对于患者而言，复方制剂使用起来更方便，可提高患者对药物治疗的依从性，从而提高支气管哮喘的临床疗效。在2012年GINA和中国哮喘防治指南中，均建议这种复方制剂作为中、重度持续性哮喘的首选药物。最近，还有学者提出，仅需要一种含有福莫特罗的吸入型复方制剂，就能够有效缓解和控制哮喘急性发作和慢性持续性哮喘的临床症状。

3 白三烯调节剂

白三烯调节剂是一类新型的哮喘治疗药物，包括半肤氨酸白三烯1受体阻断剂（如普仑司特、孟鲁司特、扎鲁斯特）和5-脂氧合酶抑制剂（齐留通）。半肤氨酸白三烯1受体阻断剂能够阻断气道平滑肌和其他细胞上的半肤氨酸白三烯1受体，抑制Eos的释放，减少变应原，对支气管具有轻度舒张作用。5-脂氧合酶抑制剂则能能够阻断白三烯合成。白三烯调节剂具有很高的安全性和很好的耐受性，目前，尚示见与此类药物有关的不良反应报道，但齐留通具有一定的肝毒性，肝功能异常者不建议使用此药，而且用药过程中要严密监测肝功能。

白三烯调节剂主要对阿司匹林敏感的哮喘患者作用明显，对其他哮喘患仅有轻度的缓解支气管哮喘的症状、改善肺功能和降低哮喘发作频率的作用。而且，其作用弱于小剂量吸入型糖皮质激素。因此，白三烯调节剂主要作为辅助治疗药物。研究显示，白三烯调节剂作为辅助用药可有效降低中、重度哮喘患者吸入型糖皮质激素的使用剂量[14-16]。但其作为辅助用药的效果并不优于长效吸入型β2受体激动剂。

4 抗胆碱药物

吸入型抗胆碱药物（异丙托溴铵）能够减少或阻断乙酰胆碱的释放，降低气道内迷走神经的胆碱能阈值，阻断吸入刺激引起的支气管反射性收缩而起到直接或间接舒张支气管的作用。但是，吸入型抗胆碱药物对气道炎症无作用，而且不能缓解支气管哮喘的速发相和迟发相反应。吸入型抗胆碱药物的主要副作用为口干和口苦等。吸入型抗胆碱药物起效时间较慢，高峰时间在30～60 min，但作用持久。吸入型抗胆碱药物的支气管舒张作用弱于吸入型β2受体激动剂，但两者联合应用能够有效提高支气管哮喘的临床治疗效果。

5 磷酸二酯酶-4抑制剂

磷酸二酯酶-4抑制劑主要通过增加细胞内cAMP水平，减少如炎症介质和致炎细胞因子的产生和释放来发挥作用。目前，两种磷酸二酯酶-4抑制剂罗氟司特和西洛司特均已进入临床研究阶段。

6 茶碱类

茶碱类药物能够降低支气管平滑肌张力，扩张支气管。茶碱能够与其他药物发生反应，在某此情况下能够促进自身代谢，降低血药浓度，影响药物治疗效果；而在另一些情况下又能抑制其代谢，导致血药浓度升高，引起毒副作用，主要有恶心、呕吐、头痛、失眠和神经过敏等。达到中毒浓度时可引起低血钾、高血糖、心律失常、癫痫甚至死亡。因此，使用茶碱类药物时需严密监测血清中茶碱的浓度，使其维持于5～150 μg/mL较为安全。目前，临床上茶碱类药物使用频率较以前减少。赖氨酸茶碱和多索茶碱均为新型茶碱类药物，多索茶碱的起效快，作用时间长，对患者症状及通气功能的改善是氨茶碱的10～15倍，而且多索茶碱的副作用少[17]。

7 抗组胺药及其他抗过敏药物

目前，抗组胺药及其他抗过敏药物治疗支气管哮喘的确切机制并不清楚。其中具有抗过敏作用的H1受体阻断剂主要有西替利嗓、非索非那定、阿伐斯汀、酮替芬、阿司咪哇、氯雷他定、咪哇斯汀、特非那定。其他口服抗过敏药物主要有奥扎格雷、曲尼司特、他扎司特、毗咤司特、瑞毗司特等。这类药物可用治疗轻、中度过敏性哮喘和合并鼻炎的过敏性哮喘[18]。主要的副作用为中枢镇静作用。需要注意的是特非那定和阿司咪哩可能导致严重的心脏不良事件，使用时需谨慎。

8 抗IgE抗体

抗IgE抗体能够抑制巨噬细胞和T细胞表面IgE受体表达，减少气道Eos的释放，降低气道的高反应性。另外，抗IgE抗体还能够阻断Th2型细胞因子的释放以及B细胞分泌IgE。其主要不良反应为皮疹、头痛和病毒感染。抗IgE抗体具有抗炎作用，皮下注射人源化小鼠单克隆IgE抗体能降低血清游离IgE，减少痰中Eos数量[19-21]。抗IgE抗体能够减少糖皮质激素在中重度哮喘患者中的使用剂量，减少哮喘发作频率。

9 细胞粘附分子抑制剂

细胞粘附分子抑制剂能够阻止哮喘相关的炎症细胞向炎症区聚集。抗极迟抗原-4整合素抗体能够阻止整合素与血管细胞粘附分子结合，减少内Eos的数量，降低气道的高反应性。目前，有部分抗极迟抗原-4整合素抗体已进入Ⅱ期临床试验阶段。

10 卡介苗和微卡

卡介苗主要通过上调抗原呈递细胞尤其是树突细胞表面的协同刺激分子表达，促进其成熟并迁移至淋巴结和脾脏，并将卡介苗递呈给免疫细胞，促进其分泌Th1型细胞因子而发挥预防和治疗支气管哮喘的作用。动物实验中，卡介苗能够降低致敏小气道的高反应性。减少气道内Eos和Th2型细胞因子的分泌，并促进Th1型细胞因子的分泌。临床研究中，接种卡介苗能够促进新生儿免疫系统向Th1型反应发展，而且，接种后这种反应至少维持1年以上，说明卡介苗能够活化记忆性T细胞[22]。微卡是母牛分支杆菌经处理后的冻干剂，动物实验结果显示，其能够促进IFN-γ分泌，抑制IL-5分泌，具有降低气道炎症反应和高反应性的作用。目前，这两类药物尚处于实验阶段，能够用于预防和控制支气管哮喘尚不明确。

11 其他

研究顯示，对于重度哮喘患者，甲氨蝶呤能够减少口服糖皮质激素的使用剂量，另外，环胞素和金制剂也能够减少口服糖皮质激素的使用剂量[23-25]。但这些药物的使用不当均可导致严重的不良反应，如血液系统疾病，药物性肝损等。因此，这些药物需在专家指导下合理用药。

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（收稿日期：2016-12-21） （本文編辑：程旭然）