YKL-40与颈动脉粥样硬化斑块稳定性的相关性

李柏宏，赵锡海，张润华,3,4，王蓬莲,3,4，薛 军，黄曼维，监志东，潘岳松,3,4，姜 勇,3,4，田 蕊，王 宇，林金嬉,3,4，王伊龙,3,4，王拥军,3,4，刘改芬,3,4*

(1首都医科大学附属北京天坛医院神经内科中心临床试验与临床研究中心,北京 100050；2清华大学医学院生物医学工程系生物医学影像研究中心；3国家神经系统疾病临床医学研究中心；4北京脑重大疾病研究院卒中研究所；5煤炭总医院超声诊断科；6中国医科大学附属航空总医院；*通讯作者，E-mail:liugaifen1997@163.com)

YKL-40与颈动脉粥样硬化斑块稳定性的相关性

李柏宏1，赵锡海2，张润华1,3,4，王蓬莲1,3,4，薛 军5，黄曼维5，监志东6，潘岳松1,3,4，姜 勇1,3,4，田 蕊1，王 宇1，林金嬉1,3,4，王伊龙1,3,4，王拥军1,3,4，刘改芬1,3,4*

(1首都医科大学附属北京天坛医院神经内科中心临床试验与临床研究中心,北京 100050；2清华大学医学院生物医学工程系生物医学影像研究中心；3国家神经系统疾病临床医学研究中心；4北京脑重大疾病研究院卒中研究所；5煤炭总医院超声诊断科；6中国医科大学附属航空总医院；*通讯作者，E-mail:liugaifen1997@163.com)

目的 探讨YKL-40与颈动脉粥样硬化斑块稳定性的相关性。 方法 在社区人群中进行横断面调查，经统一问卷调查获得人口学、行为生活方式、疾病史、用药史等信息，经彩色超声诊断仪检查颈动脉斑块情况。根据责任斑块的彩色超声成像影像学特征分为稳定性斑块组和不稳定性斑块组,并采用酶联免疫吸附法检测YKL-40水平。按四分位数，将YKL-40浓度分为低水平组(<17.96 ng/ml)，低-中水平组(17.96-33.40 ng/ml)，中-高水平组(33.40-61.59 ng/ml)，高水平组(≥61.59 ng/ml)。采用Logistic回归模型分析YKL-40与颈动脉斑块稳定性的相关性。 结果 本研究共纳入296例有颈动脉斑块的研究对象，其中男性116例(60.8%)，中位年龄69岁，YKL-40浓度中位数33.40 ng/ml(四分位数：17.96-61.59 ng/ml)。单因素Logistic回归分析结果显示，以低-中水平组为参照，高水平组颈动脉斑块不稳定性检出风险为3.257倍，差异有统计学意义；低水平组和中-高水平组风险都增加了1.836倍，差异无统计学意义。多因素Logistic回归分析发现，调整年龄、性别、高血压、糖尿病、冠心病既往史、总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、同型半胱氨酸和超敏C反应蛋白等因素后，与低-中水平组相比，低水平组发生不稳定性斑块的风险是1.638(95%CI 0.580-4.627,P=0.351 3)，中-高水平组发生不稳定性斑块的风险是2.144(95%CI 0.786-5.851,P=0.136 3),高水平组发生不稳定性斑块的风险是2.653(95%CI 1.002-7.023，P=0.049 6)。 结论 YKL-40的水平可能与颈动脉粥样硬化斑块稳定性相关。

YKL-40； 颈动脉粥样硬化； 斑块稳定性

脑卒中因其高发病率、高致残率、高死亡率已给全世界的社会经济造成巨大负担。由于绝大部分卒中患者的病理生理过程无法逆转，而临床上卒中发生时往往已经较重，因此寻找一种较为可靠的临床前筛查手段成为一种必要。缺血性脑卒中的发生发展是多种因素共同作用决定的,其中颈动脉不稳定性斑块是缺血性脑卒中的重要致病因素。其危险性甚至超过颈动脉狭窄[1]。YKL-40，又称几丁质酶-3样蛋白-1(chitinase-3-1ike-1 protein)或人软骨糖蛋白39，是近30年来发现的一个新的炎症因子[2]。近年来国内外的相关研究显示，YKL-40可能参与了动脉粥样硬化斑块的发生和发展，并且和斑块的不稳定性有关[3]。目前多数学者认为YKL-40在新生血管形成，细胞的增殖和分化，抗凋亡、促进组织纤维化等基质重塑过程中发挥着重要作用[4-6]。本研究旨在探讨有颈动脉斑块的患者YKL-40与颈动脉斑块稳定性的相关性。

1 对象和方法

1.1 研究对象

来自北京某社区40-85岁参与体检的居民，所有自愿参与体检的社区居民在2015-05～2016-05统一接受了问卷调查、一般体格检查、血样生化检测和颈动脉超声检查。其中检测出颈动脉斑块的患者296例，平均年龄69岁，男性116例，女性180例。所有参与者都签署知情同意书。本研究得到首都医科大学附属北京天坛医院伦理委员会的批准。

1.2 入选标准

①年龄40-85岁；②完成颈动脉彩超检查，且经证实颈动脉有斑块形成。

1.3 排除标准

自我报告存在以下疾病：①急慢性感染、肿瘤、类风湿性关节炎，骨关节炎、肝硬化等炎性疾病；②既往有新发心梗病史、经皮冠状动脉支架置入术史、冠状动脉搭桥术史；③合并X综合征、风湿性心瓣膜病、扩张型心肌病、变异性心绞痛等心脏病；④自身免疫性疾病、近期外伤手术、严重心衰及肝肾功能不全、血液系统疾病、脑血管病、周围血管疾病者；⑤未完成颈动脉彩超检查或无颈动脉斑块形成者。

1.4 临床资料的收集

1.4.1 一般信息 依据入选与排除标准纳入研究对象。均通过调查问卷记录受试者的临床信息(包括人口学信息、既往史、现病史、用药史、家族史、体格检查信息等)，血清化验项目包括血脂、空腹血糖、血常规、超敏C-反应蛋白、同型半胱氨酸水平等均要求调查对象空腹12 h以上，抽取静脉血由我院检验科专业检验人员进行。相关变量的定义：体质量指数(body mass index,BMI,kg/m2)=体质量/身高2。根据YKL-40水平的四分位间距进行分组分为低水平组、低-中水平组、中-高水平组和高水平组。

1.4.2 颈动脉斑块检查 斑块的测定：患者取仰卧位，通过荷兰Philips iU22xMatrix智能化彩色超声系统先常规扫查颈动脉，测量斑块大小及颈动脉内膜-中膜厚度(intima-media thickness，IMT)，测定每个受试者的颈部斑块情况。扫描范围为双侧颈总动脉分叉前15 mm和分叉后10 mm，扫描过程中探头进行匀速移动，保证血管截面成像清晰良好。颈动脉斑块的定义：二维超声诊断仪检查IMT，将IMT>1.5 mm定义为颈动脉粥样硬化斑块形成[7]。根据超声描述斑块的形态学标准：①低回声脂质性软斑；②中等回声富含胶原组织的纤维性扁平斑块；③强回声伴声影的钙化性硬斑块；④回声强弱不等的溃疡性混合型斑块。其中，软斑、扁平斑和混合斑属于不稳定斑块，钙化性硬斑块是稳定斑块。检查由两名专业的超声科医生共同完成。

1.4.3 YKL-40的检测 使用R&D Systems中国责任有限公司的人几丁质酶-3样蛋白-1 Duoset ELISA试剂盒由一名经过专项培训的实验室人员严格按照厂家提供的检测操作说明书采用酶联免疫吸附法对调查对象的血清进行重复检测，并计算其平均浓度。其检测限是20 ng/ml，同时控制批内和批间的变异系数皆小于6%。

1.5 统计学方法

对计量资料进行正态性检验，对于符合正态分布的计量资料用均数±标准差表示其平均水平，不符合正态分布则用中位数(四分位数间距)来表示其平均水平；计数资料用频数和构成比来表示。计量资料如果符合正态分布，两组间差异比较采用t检验，如不符合正态分布，采用秩和检验；计数资料比较用卡方检验。采用Logistic回归模型分析YKL-40与颈动脉粥样硬化斑块稳定性的相关性，并计算比值比(odds ratio，OR)及95%可信区间(confidence interval，CI)。所有统计学分析用SAS 9.4软件(SAS Institute Inc，Cary，North Carolina)进行分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 研究对象的总体特征描述

本研究共纳入296例有颈动脉斑块的研究对象，其中男性116例(39.2%)，女性180例(60.8%)，中位年龄是69(57.0-75.0)岁，YKL-40的中位浓度为33.40(17.96-61.59)ng/ml。根据YKL-40水平的四分位数进行分组：低水平组(<17.96 ng/ml)，低-中水平组(17.96-33.40 ng/ml)，中-高水平组(33.40-61.59 ng/ml)，高水平组(≥61.59 ng/ml)。发现斑块稳定者234例(79.05%)，不稳定者62例(20.95%)。斑块稳定组YKL-40的浓度中位数为31.86 ng/ml(四分位数：18.00-57.16 ng/ml)，中位年龄67.5(53.0-75.0)岁，BMI为24.2(22.4-26.6)kg/m2;不稳定组YKL-40的浓度中位数为45.82 ng/ml(四分位数：17.96-81.97 ng/ml),中位年龄72.5(68.0-76.0)岁，BMI为23.8(22.0-25.1)岁。两组年龄及其分布、性别、既往高血压、糖尿病、冠心病病史、糖化血红蛋白、空腹血糖、同型半胱氨酸指标和YKL-40不同水平分布差异有统计学意义(P<0.05)，其他特征指标在两组间并无统计学差异(见表1)。

表1 颈动脉斑块稳定组与不稳定组基本特征比较

Table 1 Comparison of clinical data between stable plaque group and unstable plaque group

变量总体(n=296)斑块稳定组(n=234)斑块不稳定组(n=62)P年龄(例)0．0002 ≤65岁124(41．9)111(47．4)13(21．0) >65岁172(58．1)123(52．6)49(79．0)性别[例(%)]0．0045 女性180(60．8)152(65．0)28(45．2) 男性116(39．2)82(35．0)34(54．8)BMI[例(%)]0．24 <25kg/m2182(61．5)138(59．0)44(71．0) 25-30kg/m299(33．4)83(35．5)16(25．8) ≥30kg/m215(5．1)13(5．6)2(3．2)吸烟情况[例(%)]0．56 是279(94．3)222(94．9)57(91．9) 否17(5．7)12(5．1)5(8．1)饮酒情况[例(%)]0．28 是188(63．5)145(62．0)43(69．4) 否108(36．5)89(38．0)19(30．7)既往病史[例(%)] 糖尿病45(30．6)30(12．8)15(24．2)0．03 高血压173(58．4)127(54．3)46(74．2)0．005 血脂异常159(53．7)129(55．1)30(48．4)0．34 冠心病32(10．8)21(9．0)11(17．7)0．048 白细胞计数(×1012/L) 5．3(4．6-6．3) 5．4(4．6-6．3) 5．3(4．8-6．3)0．52 糖化血红蛋白5．8(5．5-6．1)5．7(5．5-6．1)6．1(5．7-6．6)<0．001空腹血糖(mmol/L) 4．77(4．38-5．23) 4．72(4．34-5．16) 5．00(4．62-5．56)0．002 甘油三酯(mmol/L)1．54(1．13-2．22)1．56(1．13-2．18)1．54(1．19-2．24)0．72总胆固醇(mmol/L)4．80±0．944．85±0．954．64±0．880．12高密度脂蛋白胆固醇(mmol/L)1．45(1．24-1．75)1．47(1．24-1．76)1．42(1．17-1．67)0．22低密度脂蛋白胆固醇(mmol/L)2．94(2．28-3．47)2．98(2．29-3．51)2．82(2．25-3．22)0．17同型半胱氨酸(μmol/L) 15．9(13．4-18．9) 15．4(13．0-18．7) 17．2(15．0-19．8)0．006 超敏C反应蛋白(mg/ml) 1．0(0．6-2．0) 1．1(0．6-2．0) 0．85(0．50-1．70)0．13 YKL-400．04 <17．96ng/ml 74(25．0) 59(25．2)15(24．2) 17．96-33．40ng/ml74(25．0)65(27．8)9(14．5) 33．40-61．59ng/ml74(25．0)59(25．2)15(24．2) ≥61．59ng/ml74(25．0)51(21．8)23(37．1)

2.2 YKL-40与颈动脉粥样硬化斑块稳定性的关系

当以YKL-40水平按照四分位数进行分组处理后，单因素Logistic回归分析结果显示，以低-中水平组为参照，高水平组颈动脉斑块不稳定性发生的风险增加了3.257倍，且有统计学差异，低水平组与中-高水平组风险都增加了1.836倍，但未达到统计学意义(见表2)。表2结果显示，调整年龄和性别后，高水平组的OR为2.222(95%CI 0.915-5.393，P=0.077 7)，低水平组OR为1.928(95%CI 0.765-4.856,P=0.163 7)和中-高水平组OR为1.872(95%CI 0.745-4.700,P=0.182 1)，但未达到统计学意义。依次校正既往病史、BMI和血脂等因素后，高水平组的危险度为2.604(95%CI 1.023-6.632，P=0.044 8)。调整年龄、性别、高血压、糖尿病、冠心病既往史、总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、同型半胱氨酸和超敏C反应蛋白等因素后，高水平组的OR为2.653(95%CI 1.002-7.023，P=0.049 6)，低水平组OR为1.638(95%CI 0.580-4.627,P=0.351 3)，中-高水平组OR为2.144(95%CI 0.786-5.851,P=0.136 3)。

表2 YKL-40与颈动脉斑块稳定性相关性的Logistic回归分析

Table 2 Logistic regression analysis for correlation between YKL-40 and stability of plaque

因素YKL⁃40(ng/ml)OR(95%CI)P模型117．96-33．401．00(参考)-<17．961．836(0．748-4．509)0．184933．40-61．591．836(0．748-4．509)0．1849≥61．593．257(1．387-7．646)0．0067模型217．96-33．401．00(参考)-<17．961．928(0．765-4．856)0．163733．40-61．591．872(0．745-4．700)0．1821≥61．592．222(0．915-5．393)0．0777模型317．96-33．401．00(参考)-<17．961．811(0．682-4．808)0．233033．40-61．591．999(0．770-5．186)0．1546≥61．592．604(1．023-6．632)0．0448模型417．96-33．401．00(参考)-<17．961．608(0．570-4．531)0．369333．40-61．592．096(0．776-5．658)0．1441≥61．592．496(0．954-6．526)0．0622模型517．96-33．401．00(参考)-<17．961．638(0．580-4．627)0．351333．40-61．592．144(0．786-5．851)0．1363≥61．592．653(1．002-7．023)0．0496

模型1：单因素分析；模型2：校正年龄和性别；模型3：模型2的基础上校正了高血压、糖尿病、冠心病既往史、BMI、吸烟、饮酒；模型4：模型3的基础上校正了糖化血红蛋白、空腹血糖、总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇和同型半胱氨酸指标；模型5：模型4的基础上校正了超敏C反应蛋白

3 讨论

本研究发现，调整年龄、性别、高血压、糖尿病、冠心病既往史、总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、同型半胱氨酸和超敏C反应蛋白等因素后，发现高水平YKL-40水平组颈动脉斑块检出危险性增加，提示对高水平组人群颈动脉斑块不稳定性风险增加，建议对该特征人群进行稳定斑块干预。

动脉粥样硬化是缺血性脑卒中的一个重要危险因素，而颈动脉粥样硬化作为全身动脉粥样硬化的一个表现，其与缺血性脑卒中的关系最为密切[8]。当颈动脉斑块不稳定时，常与斑块内出血及血栓形成密切相关，易引起卒中或TIA发作。日本学者的一项队列研究证明了颈动脉斑块与缺血性脑卒中的相关性[9]。动脉粥样硬化(atherosclerosis，As)的形成包括一系列病理过程:内皮损伤及功能不良，黏附分子表达，化学增活剂的释放，单核细胞募集，白细胞黏附及迁移,氧化型低密度脂蛋白(oxidized low-density lipoprotein，ox-LDL)被巨噬细胞摄取、泡沫细胞形成,活化的单核细胞释放细胞因子，平滑肌细胞迁移和增殖,最终形成粥样斑块。

现有研究[10-15]多支持动脉粥样硬化是一种慢性炎症性疾病。YKL-40的生物学功能及其病理生理过程尚未完全明确[16]，但多数研究者认为其主要在细胞的增殖、病理组织中新生血管的发生、组织纤维化的促进与基质重塑过程、抗凋亡、细胞的分化及脉管起源等方面都发挥着重要的作用。多项研究指出YKL-40可以促进血管内皮细胞趋化、黏附、扩散和迁移，进而引起内皮细胞功能损害，并能通过促进分支小血管的形成调节血管内皮细胞形态[17-19]。YKL-40作为一种新型的炎症因子参与炎症状态和血管病变进程，意味着它可能参与了动脉粥样硬化的形成和发展。有研究表明，YKL-40与急慢性炎症性疾病及肿瘤等有关[20]。

而近年的研究显示，YKL-40可能参与了动脉粥样硬化斑块的发生和发展，并且和斑块的不稳定性有关。大量的证据支持慢性亚临床炎症和固有免疫系统的激活在胰岛素抵抗和血管内膜功能紊乱的病理过程中与2型糖尿病及动脉粥样硬化的发展过程中发挥着重要的作用[21,22]。Rathcke等[21]的一项体内研究也进一步证实了YKL-40蛋白表达于人动脉粥样斑块中平滑肌细胞中。血管平滑肌过度增殖是动脉粥样硬化形成的主要病理改变。YKL-40的升高激活内皮细胞表达血管黏附因子-1(VCAM-1)和细胞间黏附因子-1(ICAM-1)，刺激平滑肌细胞增殖，增强单核细胞和血管内膜的黏附，使血管内皮功能受损，加速高血压和动脉粥样硬化的发生和发展[6,23]。动脉内膜平滑肌细胞迁移是动脉粥样硬化的病理基础。同时YKL-40能上调血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的表达与促进分支小血管新形成和平滑肌细胞迁移、黏附来调节血管内皮细胞形态，以此刺激血管内皮细胞的迁移和重组在新生血管形成中发挥重要作用而影响动脉粥样斑块的形成。Wu等[24]的一项对伴CagA阳性幽门螺杆菌感染的劲动脉粥硬化患者的YKL-40的过度表达对斑块不稳定性的研究证明血清YKL-40的升高增加斑块不稳定风险，病情临床症状更加明显，同时相对于C-反应蛋白(C-reaction protein，CRP)，YKL-40更能预测斑块的性状与颈动脉粥样硬化的结局。这些研究都表明了YKL-40在动脉粥样斑块的发生与发展过程中扮演着重要的角色，甚至能影响及预测动脉粥样硬化患者的临床结局。

本研究探讨YKL-40与到颈动脉粥样硬化斑块稳定性的相关性，单因素Logistic回归分析发现，以低-中水平组为参照，高水平组颈动脉斑块不稳定性发生的风险增加了3.257倍，且有统计学意义。经调整年龄、性别、高血压、糖尿病、冠心病既往史、总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、同型半胱氨酸和超敏C反应蛋白等因素后，高水平组颈动脉斑块不稳定的危险度为2.653(95%CI 1.002-7.023)，低水平组和中-高水平组的危险度分别为1.638(95%CI 0.580-4.627)和2.144(95%CI 0.786-5.851)，提示在校正了多种传统因素之后，YKL-40水平仍可能与颈动脉斑块不稳定性相关，其增加了斑块不稳定的危险。低水平组和中-高水平组未达到统计学意义，可能与样本量较小有关。

总之，本研究发现YKL-40可能与颈动脉斑块的不稳定性具有相关性，但样本量较小，有待于进一步扩大样本量继续研究。

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Association of YKL-40 levels with carotid atherosclerotic plaque stabilityLI Bohong1,ZHAO Xihai2,ZHANG Runhua1,3,4,WANG Penglian1,3,4,XUE Jun5,HUANG Manwei5,JIAN Zhidong6,PAN Yuesong1,3,4,JIANG Yong1,3,4,TIAN Rui1,WANG Yu1,LIN Jinxi1,3,4,WANG Yilong1,3,4,WANG Yongjun1,3,4,LIU Gaifen1,3,4*

(1ClinicalTrialandResearchCenter,DepartmentofNeurology,BeijingTiantanHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100050,China;2CenterforBiomedicalImagingResearch,DepartmentofBiomedicalEngineering,TsinghuaUniversitySchoolofMedicine;3ChinaNationalClinicalResearchCenterforNeurologicalDiseases;4CenterofStroke,BeijingInstituteforBrainDisorders;5DepartmentofSonography,ChinaMeitanGeneralHospital;6AviationGeneralHospitalofChinaMedicalUniversity；*Correspondingauthor,E-mail:liugaifen1997@163.com)

ObjectiveTo evaluate the association of YKL-40 level with carotid atherosclerotic plaque stability.MethodsIn this cross-sectional study,participants were recruited from a community.Information including demographics,behavior and life style,disease history,medicine condition was collected by trained interviewers.The carotid plaques were examined by color ultrasonography.The participants were divided into stable plaque group and unstable plaque group according to the imaging features of color ultrasonography of the dominant plaque.Serum YKL-40 was examined by enzyme-linked immunosorbent assay.According to serum YKL-40 quartiles,subjects were stratified into four groups:low level group(<17.96 ng/ml),low-intermediate level group(17.96-33.40 ng/ml),middle-high level group(33.40-61.59 ng/ml),high level group(≥61.59 ng/ml).Logistic regression model was used to analyze the association of YKL-40 levels with carotid plaque stability.ResultsA total of 296 pariticipants with carotid plaques were included in this study,including 116 males(60.8%)with an median age of 69 years,and median YKL-40 concentration of 33.40 ng/ml(quartile:17.96-61.59 ng/ml).Univariate Logistic regression analysis showed that the risk for the instability of carotid atherosclerotic plaque was 3.257 times in high level group compared with low-intermediate level group(P<0.05),and 1.836 times in both low level group and low-intermediate level group(P>0.05).Multivariate Logistic regression analysis showed that after adjusting for age,gender,past history of coronary heart disease,hypertension,diabetes,total cholesterol,triglycerides,low density lipoprotein cholesterol,high density lipoprotein cholesterol,homocysteine and hypersensitive C-reactive protein,the odds ratio was 1.638(95% CI 0.580-4.627,P=0.351 3)in low level group compared to low-intermediate level group,2.144(95% CI 0.786-5.851,P=0.136 3) in middle-high level group,and 2.653(95% CI 1.002-7.023,P=0.049 6)in high level group.ConclusionYKL-40 level may be associated with carotid atherosclerotic plaque.

YKL-40； carotid atherosclerosis； plaque stability

北京市科技计划重大项目(D131100002313002)；首都卫生发展科研专项项目(首发2016-1-2041)；“十二五”国家科技支撑计划项目(2011BAI08B01)；国家自然基金面上项目(81271536)；国家自然科学基金资助项目(81200914)；“十三五”重点研发计划项目(2016YFC0901001)

李柏宏，男，1989-03生，硕士，住院医师，E-mail:lbh17@126.com

2016-12-01

R743

A

1007-6611(2017)03-0266-06

10.13753/j.issn.1007-6611.2017.03.015