亚临床甲状腺功能减退合并妊娠期糖尿病孕妇的妊娠结局分析

杨明芳 陈磊 赵璐 李贝 史峻梅 李悦

妊娠期甲状腺功能异常最常见的为甲状腺功能减退，发病率为1.5%～4.4%[1]。亚临床甲状腺功能减退(subclinical hypothyroidism，SCH)指血清促甲状腺素(thyroid stimulating hormone，TSH)水平超过正常参考值上限，而游离甲状腺素(free thyroxine，FT4)水平在正常参考范围内的情况，SCH可达妊娠合并甲状腺功能减退者的90%以上[2]。妊娠期甲状腺功能减退可增加死胎、流产、早产、先天畸形等的发生风险，对胎儿的智力发育也有一定的影响[3]。妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM) 指妇女妊娠前糖代谢正常, 妊娠期首次发生或发现的糖代谢异常。甲状腺功能减退对机体的糖代谢和脂代谢等均有一定的影响[4]，因其影响GDM患者的糖代谢，使糖代谢异常，促进GDM的病程发展[5]。而GDM孕妇甲状腺功能减退的发生率要高于血糖正常孕妇[6]。本文旨在研究GDM对SCH孕妇甲状腺功能的影响，SCH对GDM孕妇妊娠结局的影响。

对象与方法

一、对象

选取2015年5月—2016年9月在北京市海淀区妇幼保健院产科住院分娩的GDM合并SCH者200例作为实验组，同期诊断为GDM但不合并甲状腺功能异常者200例作为GDM组，同期诊断为SCH但不合并血糖异常者200例作为SCH组。SCH由本院内科医师诊断并治疗，所有SCH孕妇经治疗后在孕12周前TSH<2.5 mU/L。所有入组孕妇均为单胎初产妇，三组产妇年龄、分娩孕周、新生儿体重比较差异无统计学意义。

二、方法

1.GDM 诊断标准：依据2014年妊娠合并糖尿病诊治指南[7]，对所有尚未被诊断为孕前糖尿病或GDM的孕妇，在妊娠24～28周行75 g口服葡萄糖耐量试验(oral glucose tolerance test, OGTT)。75 g OGTT的正常值是指空腹、服葡萄糖后1 h、2 h 血糖值分别小于5.1、10.0、8.5 mmol/L。任何一点血糖值达到或超过上述标准即诊断为GDM。

因OGTT一般于妊娠24～28周进行，故本文将16～20周的甲状腺功能简称为OGTT甲状腺功能，将30～34周甲状腺功能简称为OGTT后甲状腺功能。

SCH是指孕妇TSH在早孕期在2.5～10 mU/L而FT4水平在正常范围内[8]。

2.观察指标：比较三组产妇的妊娠结局，即孕期是否应用胰岛素、产后出血、胎儿窘迫、早产、宫腔感染、巨大儿、大于胎龄儿、小于胎龄儿、新生儿感染、新生儿脐血血气PH值、16～20周(OGTT前)及30～34周(OGTT后)甲状腺功能等指标。

3.某种疾病发生率的计算公式：某病的发生率=(一年内累积报告某病发病的人数÷该年内暴露该致病因素可能发病的平均人口数)×100%。

结 果

一、三组产妇产后出血、胎儿窘迫、早产、宫腔感染、合并妊娠期高血压疾病等情况比较及实验组和GDM组应用胰岛素情况比较

三组产妇产后出血、胎儿窘迫的发生率比较，差异无统计学意义。实验组早产及宫腔感染的发生率多于GDM组和SCH组，差异有统计学意义。实验组合并妊娠期高血压疾病发生率大于SCH组，组间差异有统计学意义；而实验组与GDM组间差异无统计学意义。实验组应用胰岛素发生率多于GDM组，差异有统计学意义。见表1。

二、三组新生儿情况比较

三组新生儿感染、巨大儿、小于胎龄儿、脐血血气pH值及脐血血气pH值<7.2的比较，差异无统计学意义。实验组及GDM组大于胎龄儿的发生率大于SCH组，差异均有统计学意义；实验组和GDM组大于胎龄儿发生率比较，差异无统计学意义。见表2。

三、实验组与SCH组OGTT前后甲状腺功能比较：OGTT前(16～20周)，实验组与SCH组TSH和FT4分别比较，差异无统计学意义；OGTT后(30～34周)，实验组与SCH组TSH和FT4分别比较，差异无统计学意义。实验组OGTT后TSH较OGTT前TSH升高，差异有统计学意义；SCH组OGTT后TSH较OGTT前TSH比较，差异无统计学意义。实验组及SCH组，FT4同组OGTT前后比较，差异无统计学意义。见表3。

表1 三组产妇情况比较[例(%)]

注：分别与GDM组和SCH组比较，*P<0.05；与SCH组比较，#P<0.05

表2 三组产妇新生儿情况比较

注：与SCH组比较，#P<0.05

表3 实验组与SCH组OGTT前后甲状腺功能比较

注：与16～20周比较，*P<0.05

讨 论

孕妇血糖异常和甲状腺功能异常同为妊娠期内分泌疾病，两者存在密切联系[9]。康苏娅等[2]报道，妊娠妇女中GDM发生率明显高于甲状腺功能正常的妊娠妇女，SCH会增加妊娠妇女流产、早产等不良妊娠结局的风险，SCH合并GDM者流产率、早产风险进一步增加。本研究发现，SCH合并GDM孕妇(实验组)早产的比例多于单纯GDM孕妇和单纯SCH孕妇。GDM对子代的近期影响包括胎儿过度生长、早产、围产儿死亡、肩难产和产伤、胎儿畸形等[10]。GDM和SCH都是早产的高危因素，故而SCH合并GDM孕妇早产的风险更多于单纯一项疾病者。

Gierach等[11]对非孕期人群的研究表明，甲状腺功能减退时发生的血糖升高与外周组织的胰岛素抵抗有关。邵嘉申等[12]研究发现，合并SCH的GDM孕产妇，其胰岛功能受损情况更为严重，使用胰岛素的概率升高。本研究显示，SCH合并GDM孕妇(实验组)应用胰岛素的比例明显高于单纯GDM孕妇。这提示SCH合并GDM孕妇胰岛素抵抗更严重。虽然在巨大儿、大于胎龄儿及小于胎龄儿的发生率没有统计学差异，但这更应归功于孕期对血糖的控制及对甲状腺激素的补充。

文献报道，GDM孕妇伴随出现胰岛素抵抗，血糖代谢异常，而持续高血糖状态会引起以糖基化终末产物为主要表现的糖毒性损伤，甲状腺组织可能为受损靶器官之一[3]。张肇桂等[13]研究表明，GDM孕妇的SCH发生率高于血糖正常孕妇。在妊娠中晚期，孕妇体内拮抗胰岛素样物质增加，使孕妇对胰岛素的敏感性随孕周增加而下降。本研究比较了OGTT前后的TSH和FT4水平，发现合并GDM的SCH孕妇，OGTT后TSH明显高于OGTT前。而不合并GDM的SCH孕妇，OGTT前后TSH变化不明显。这进一步表明，GDM易加重SCH病情。因此，在临床工作中，对于GDM合并SCH的孕妇，在孕中晚期，要注意胰岛素抵抗对SCH病情的影响，酌情调整甲状腺素治疗剂量。

本研究结果显示，GDM合并SCH孕妇，宫腔感染发生率高于单纯GDM孕妇和单纯SCH孕妇。感染是糖尿病主要的并发症，与糖尿病有关的妊娠期感染包括产褥期感染。而SCH未见增加孕期感染机率的报道。而在与炎症反应相关的C-反应蛋白(CRP)的研究中，文献报道，妊娠期高敏CRP水平随血糖水平升高而升高，两者变化呈正相关[14]。而GDM的发生、发展与炎症反应有关，炎症因子CRP、纤溶酶原激活物抑制剂-1都与胰岛素抵抗有关.可能参与GDM的发生和发展[15]。因此推测，SCH增加了GDM患者的胰岛素抵抗，加重了GDM患者的炎症反应，使宫腔感染发生率增加。但是，宫腔感染的发生主要还与分娩时的相关因素有关，因此，尚需更多研究来验证上述推论。

GDM合并SCH的孕妇，应用胰岛素比例更多，早产及宫腔感染的发生率更高，且TSH可能在孕中晚期增加。因此，临床医生对这类孕妇应积极处理。经医学营养治疗后血糖仍控制不满意者，应积极应用胰岛素治疗。同时，与内分泌科医生加强沟通，酌情增加甲状腺素的治疗剂量，以改善该类孕妇的妊娠结局。

1 Lazarus JH,Premawardhana LD.Screening for thyroid disease in pregnancy.J Clin Pathol,2005,58:449-452.

2 康苏娅,汪云,伍理.妊娠期糖尿病孕妇甲状腺功能及妊娠结局的研究.现代妇产科进展,2014,23:50-52.

3 贺译平,贺同强,王艳霞,等.不同标准诊断的亚临床甲状腺功能减退症及甲状腺过氧化物酶抗体阳性对妊娠的影响.中华妇产科杂志,2014,49:824-828.

4 Karakosta P,Alegakis D,Georgiou V,et al.Thyroid dysfunction and autoantibodies in early pregnancy are associated with increased risk of gestational diabetes and adverse birth outcomes.J Clin Endocrinol Metab,2012,97:4464-4472.

5 周兰芳,夏婷.妊娠期甲状腺功能减退和妊娠期糖尿病的相关性研究.中国妇幼保健,2016,31:1822-1824.

6 Tirosh D,Benshalom-Tirosh N,Novack L,et al.Hypothyroidism and diabetes mellitus - a risky dual gestational endocrinopathy.Peer J,2013,1:52.

7 杨慧霞.妊娠合并糖尿病诊治指南(2014).中华妇产科杂志,2014,49:561-569.

8 Stagnaro-green A，Abalovick M，Alexander E，et al.Guidelines of the American Thyroid Association for the diagnosis and management of thyroid disease during pregnancy and postpartum．Thyroid,2011,21:1081-1125.

9 Karakosta P,Alegakis D,Georgiou V,et al.Thyroid dysfunction and autoantibodies in early pregnancy are associated with increased risk of gestational diabetes and adverse birth outcomes.J Clin Endocrinol Metab,2012,97:4464-4472.

10 韩欢,应豪.妊娠期糖尿病对母儿影响.中国实用妇科与产科杂志,2013，29:244-246.

11 Gierach M,Gierach J,Junik R.Insulin resistance and thyroid disorders.Endokrynol Pol,2014,65:70-76.

12 邵嘉申,吴昊,徐先明.亚临床甲状腺功能减退与妊娠期糖尿病的相关性分析.现代妇产科进展,2015,24:435-437.

13 张肇桂,王云霞,刘萍.妊娠期糖尿病与妊娠期亚临床甲状腺功能减退的相关性研究.山西医药杂志,2016,45:1858-1861.

14 Lowe LP,Metzger BE,Lowe WL Jr,et al.Inflammatory mediators and glucose in pregnancy:results from a subset of the Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcome (HAPO) Study.J Clin Endocrinol Metab,2010,95:5427-5434.

15 严育宏,吕杰强,冯泽蛟,等.妊娠期糖尿病患者CRP、PAI-1与IR相关性的初步探讨.中国优生与遗传杂志,2010,3:39-41.