HIV/AIDS合并血小板减少患者HAART后血小板复常的特征及影响因素分析

戴国瑞，种雪静，肖 江，徐 玲，汪 笛，郝 禹，赵红心

HIV/AIDS合并血小板减少患者HAART后血小板复常的特征及影响因素分析

戴国瑞，种雪静，肖 江，徐 玲，汪 笛，郝 禹，赵红心

目的分析HIV/AIDS合并血小板减少患者在高效抗逆转录病毒治疗（highly active antiretroviral therapy, HAART） 后血小板的复常特征，探讨影响复常的相关因素。方法采用回顾性分析，以2003年6月—2015年12月在北京地坛医院进行抗病毒治疗的132例HIV/AIDS合并血小板减少的患者为研究对象，分析患者HAART 4周和24周后血小板的复常率及基本特征。结果①132例患者中血小板轻度减少99例（75.00%），中度减少19例（14.39%），重度减少14例（10.61%）。患者HAART 4周、24周后血小板的复常率分别为63.9%、80.8%，差异具有统计学意义（P=0.003）。②单因素Logistic分析提示通过血液传播（OR=4.632, P=0.024），合并HBsAg阳性（OR=3.829, P=0.024）及合并抗HCV阳性（OR=6.476, P=0.020）是影响血小板复常的因素，多因素Logistic分析提示合并HBsAg阳性（OR=4.345, P=0.027）是影响血小板复常的因素。结论HAART为HIV/AIDS合并血小板减少最有效的方法，尽早HAART可避免血小板持续降低。HBsAg阳性是影响血小板复常的主要因素。对于存在危险因素的患者应该给予重视，尽早做出干预措施。

艾滋病病毒感染者/艾滋病患者；血小板减少；高效抗逆转录病毒治疗

AIDS流行以来，血小板（platelet, PLT）减少已经被认为是AIDS患者的常见症状。在高效抗逆转录病毒治疗（highly active antiretroviral therapy, HAART）引进之前，PLT减少的发生率为10%～30%[1-2]。在一定程度上PLT减少仍然是HIV感染的一项重要临床结局[3]。PLT减少可能影响HIV/AIDS患者机体免疫重建，降低生存率并引起一些其他并发症[4]。在合并PLT减少的HIV/AIDS患者中，HAART可有效恢复PLT计数[5]。该病的发生率在地区上存在较大差异，既往报道中发生率较低，所以容易被忽视。为了正确认识该病以及HAART后PLT的复常情况，本研究对在北京地坛医院进行国家免费抗病毒治疗的HIV/AIDS合并PLT减少的患者的基本情况进行分析，并进行随访，观察PLT的复常情况，分析影响复常相关因素。

1 对象与方法

1.1 对象 选择2003年6月—2015年12月就诊于北京地坛医院并接受国家免费HAART的132例成年HIV/AIDS合并PLT减少的患者作为研究对象，患者均符合HIV/AIDS诊断标准。排除标准：①孕妇；②年龄小于18周岁；③纳入之前已开始服用抗病毒药物。

1.2 诊断标准 根据外周血PLT计数的不同，PLT减少分为：轻度减少[（50～99）×109/L]，中度减少[（30～49）×109/L]，重度减少（＜30×109/L）[6]。PLT复常是指外周血PLT计数≥100×109/L。

1.3 研究方法 通过电子病历系统采集入组患者HAART前的临床资料、HAART 4周后的血常规、24周后的CD4+T细胞计数、病毒载量（viral load, VL）和PLT计数，并进行回顾性研究，描述患者基本特征，探讨在HAART 24周后PLT的复常率及相关影响因素。

1.4 统计学处理 采用SPSS 19.0对数据进行统计分析。计量资料采用±s及四分位数[中位数（Q1, Q3）]描述，计数资料用绝对数和构成比进行描述。组间构成比比较采用χ2分析，计量资料比较采用t检验或秩和检验。影响因素分析采用Logistic回归分析，多因素Logistic分析采用向前逐步法。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 患者基本特征 ① 132例患者，年龄18～74岁，中位年龄为36（30, 46）岁。男性114例（86.36%），女性18例（13.64%）。10例（7.58%）通过输血及单采血浆途径感染；109例（82.58%）通过性传播感染；13例（9.85%）感染途径不明确或通过其他途径感染。②HAART前CD4+T细胞中位数为126（37.00, 243.25）个/μl，其中86例（65.15%）CD4+T细胞＜200 个/μl。14例（10.61%）合并HBsAg阳性，7例（5.30%）合并抗HCV阳性。轻度减少99例（75.00%）；中度减少19例（14.39%）；重度减少14例（10.61%）。③132例患者中7例进行过激素、PLT输注治疗，其中3例加用丙种球蛋白治疗。5例患者进行骨髓穿刺检查，其中1例患者骨髓涂片提示巨核细胞增多，PLT减少；1例提示未见产板型巨核细胞，PLT明显减少，巨核细胞成熟障碍；2例提示巨核细胞可见，PLT轻度减少；1例提示巨核细胞未见，PLT减少。

2.2 HAART后PLT的复常率 132例患者HAART 4周后，2例死亡，存活的130例中，122例有血常规结果，78例（63.9%）复常。HAART 24周后，105例（80.8%）复常。HAART 24周的复常率高于HAART 4周的复常率（χ2=8.971，P=0.003）。

2.3 PLT复常组与未复常组基本特征比较 HAART 24周后25例患者PLT未恢复正常，105例患者PLT恢复正常，将患者分为复常组与未复常组，如表1所示，2组之间性别、年龄、基线CD4+T细胞、基线VL、基线是否发生机会性感染、基线抗病毒方案含齐多夫定（Zidovudine, AZT)差异无统计学意义（P均＞0.05）；复常组基线PLT计数及4周后PLT计数要高于未复常组（P均＜0.05）；复常组通过血液传播、HBsAg阳性及抗HCV阳性患者比例低于未复常组（P均＜0.05）。

2.4 影响PLT复常的相关因素分析 影响PLT复常的相关因素赋值详见表2。Logistic回归分析影响患者HAART后PLT复常的相关因素详见表3。单因素Logistic分析提示通过血液传播（OR=4.632，95%CI：1.219～17.601，P=0.024）、合并HBsAg阳性（OR=3.829，95%CI：1.192～12.302，P=0.024）及合并抗HCV阳性（OR=6.476, 95%CI：1.349～31.094, P=0.020）是影响PLT复常的相关因素，多因素Logistic分析提示合并HBsAg阳性（OR=4.345，95%CI：1.184～15.943， P=0.027）是影响PLT复常的相关因素。

3 讨 论

HIV感染引起的血液系统异常受到广泛关注。在无症状的HIV阳性患者中，PLT减少可以是首发的临床表现[7]。WHO指出，PLT减少[无原因的贫血（血红蛋白＜80 g/L）、中性粒细胞减少（＜0. 5×109/L）或慢性PLT减少（＜50×109/L ）]是成人HIV感染患者进展为AIDS临床Ⅲ期的标志[8]。因此，医疗工作者必须重视HIV感染者血液系统的并发症，并应在抗病毒治疗前及治疗中定期监测血常规。

研究发现，成人HIV感染患者HAART前PLT减少的发生率为3.93%，这与Shen[9]的研究中4.50%的PLT减少发生率较为接近。HIV相关PLT减少可能是病毒引起的造血干细胞增殖和分化抑制、巨核细胞分化异常和细胞因子异常调节的综合因素导致的结果[10]。本研究发现大多数的PLT减少的患者在经过抗病毒治疗后可以恢复，这与之前的报道一致[11]。病毒学指标常用来评价HAART疗效，大多数患者在HAART 4周后观察到血浆中VL水平可以下降1个log以上，在HAART 8～24周可以获得病毒学抑制[11]。HAART 4周和24周的复常率分别为63.9%、80.8%。HAART 24周后PLT的复常率要大于4周，我们考虑有两方面原因，一是24周后病毒学抑制率高，HIV对骨髓巨核细胞直接或间接抑制作用减弱，PLT增加；二是免疫功能的恢复。美国血液病协会发布的ITP治疗指南推荐[12]：HIV/AIDS患者除非PLT极低或伴有严重的出血症状，否则在给予其他治疗前，应优先考虑HIV相关的治疗。在HIV相关治疗后如果PLT持续降低或出现严重出血症状，可以给予激素、丙种球蛋白或PLT输注等治疗。

表1 HAART 24周后PLT复常组与未复常组基本特征比较Table 1 The characters of 2 groups after HAART 24 weeks

表2 影响PLT复常相关因素及赋值Table 2 The related factors and the assignment to each variables

在我国免费抗病毒治疗的标准方案中，一线治疗方案为2种核苷类反转录酶抑制剂和1种非核苷类反转录酶抑制剂。初治患者的一线方案主要是替诺福韦酯（tenofovir disoproxil fumarate, TDF）/AZT+拉米夫定（Lamivudine, 3TC）+依非韦伦（Efavirdine, EFV）/奈韦拉平（Nevirapine, NVP）。研究发现HAART在HIV相关性PLT减少患者中可以有效的升高PLT[7]。 Cretton等[13]的研究证明，在培养的肝细胞和线粒体中可以观察到AZT的一个代谢产物3′-氨基-3′-脱氧胸苷，它对骨髓细胞具有毒性作用。由于AZT的骨髓抑制作用，很多临床医生在选择抗病毒方案时更倾向于选择TDF。本研究并未发现含AZT的方案对PLT复常的影响，可能与HIV/AIDS患者服药方案以TDF+3TC+EFV为主有关。

HAART 24周后仍有19.23%的患者存在PLT异常，考虑可能是HIV病毒储存库及异常的免疫活化仍然存在。本研究通过2组间基本特征的比较发现经血液传播途径、HAART前PLT计数、HAART 4周时PLT计数、HBsAg阳性及抗HCV阳性在2组间的差异具有统计学意义。多因素Logistic回归分析提示HBsAg阳性是影响PLT复常的危险因素。在HIV感染者中HIV可以导致乙型肝炎活动，有研究在慢性乙型肝炎患者中发现PLT的异常产生及破坏[14-15]。AIDS患者PLT减少的程度常和临床症状不相符，PLT计数很低但无明显的出血倾向。因此，临床工作者应结合流行病学史和血常规，筛查HIV/AIDS合并PLT减少的患者，并尽快启动HAART进行干预。

表3 Logistic 回归分析影响PLT复常的相关因素Table 3 Logistic regression analysis results of PLT normalization related factors

本研究由于抗HCV阳性和HBsAg阳性例数很少，也可能影响多因素分析结果，既往研究报道在HIV感染患者中HCV感染与PLT减少的发生有关，而且PLT减少可以发生在临床上无明显肝脏疾病或脾功能亢进的患者，HIV相关性PLT减少可以因HCV感染及干扰素治疗引起的骨髓抑制而加重[16]。本研究多因素分析并未发现这一点，所以在以后研究中应注意这种情况。

本研究在入组患者的地域、人口学资料上具有一定的局限性，且结果无法衡量所有HIV/AIDS患者合并PLT减少症HAART后的PLT的复常情况，但对临床工作仍具有一定参考意义。合并乙型肝炎是影响PLT复常的危险因素，应该重视这部分患者，及早采取干预措施。PLT越低的患者恢复越困难，临床工作者应该对轻度PLT减少的患者加强监测频次，必要时给予预防措施。在HIV/AIDS合并PLT减少的患者中及时开展HAART，可有效复常PLT。今后的研究应该从机制入手，进一步对HIV/AIDS发生PLT减少的机制及影响复常的因素进行研究。

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（2016-12-01收稿 2016-12-22修回）

（本文编辑 胡 玫）

Analysis on the normalization rate of thrombocyte counts and related factors in HIV/AIDS patients with thrombocytopenia after HAART

DAI Guo-rui, CHONG Xue-jing, XIAO Jiang, XU Ling, WANG Di, HAO Yu, ZHAO Hong-xin*
Department One of Infectious Diseases, Beijing Ditan Hospital, Capital Medical University; Beijing Institute of Infectious Diseases of Combination of Chinese Traditional and Western Medicine, 100015, China
*Corresponding author, E-mail:13911022130@163.com

ObjectiveTo analyze the normalization characteristics of thrombocyte on HIV/AIDS patients with thrombocytopenia after the HAART given to them, and to investigate the influence factors.MethodsTotal of 132 HIV/AIDS patients with thrombocytopenia hospitalized in Ditan hospital from June 2003 to December 2015 were treated by HAART. The normalization rate of thrombocyte and its characteristics were analyzed retrospectively on the time of 4 weeks and 24 weeks after the HARRT.ResultsAmong 132 patients, 99 (75.00%) were mild thrombocytopenia, and 19 (14.39%) and 14 (10.61%) were moderate and sever thrombocytopenia, respectively. The normalization rate of platelet was 63.9% and 80.8% respectively after the patients having received HAART for 4 weeks and 24 weeks. The difference was statistically significant (P=0.003). Univariate logistic regression analysis suggested that the transmission via blood(OR=4.632, P=0.024), HBsAg positive(OR=3.829, P=0.024) and anti-HCV positive(OR=6.476, P=0.020) were related factors of the normalization of PLT. Multivariate logistic regression analysis suggested that HBsAg positive(OR=4.345, P=0.027) influenced the normalization of PLT.ConclusionsHARRT is the most effective treatment to the HIV/AIDS patients with thrombocytopenia, and the timely initiation of HAART can avoid the continuous decrease of thrombocyte. HBsAg positive is the main factor to affect the normalization of PLT. Adequate attention should be given to the patients with risk factors, and intervention should be implemented in time.

HIV/AIDS; thrombocytopenia; HAART

R512.91

A

1007-8134(2017)01-0029-05

10.3969/j.issn.1007-8134.2017.01.010

国家自然科学基金（81371804）；2014年首都卫生发展科研专项项目（2014-2-2173）；感染病科国家临床重点专科建设项目

100015，首都医科大学附属北京地坛医院感染一科北京市中西医结合感染性疾病研究所（戴国瑞、种雪静、肖江、徐玲、汪笛、赵红心），首都医科大学附属北京地坛医院传染病研究所（郝禹）

赵红心，E-mail:13911022130@163.com