恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎的临床研究

杨元素，李 丽，黄夏寒

恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎的临床研究

杨元素，李 丽，黄夏寒

目的探讨恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎的疗效和安全性。方法选取慢性乙型肝炎患者77例，随机分为试验组和对照组。试验组给予口服恩替卡韦治疗，对照组给予口服拉米夫定治疗，疗程48周。于治疗前、治疗后12周、24周、48周观察患者的肝功能、HBsAg、HBeAg、HBV DNA等指标的变化。结果治疗48周时，试验组和对照组ALT复常率分别为66.7%和63.2%，差异无统计学意义；试验组HBeAg阴转率和血清学转换率分别为30.8%和25.6%，高于对照组的10.5%和7.9%（P均＜0.05）；试验组HBV DNA阴转率为71.8%，高于对照组的44.7%（P＜0.05）；试验组HBsAg阴转率和血清学转换率分别为5.1%和2.6%，对照组为2.6%和0，2组差异均无统计学意义。所有患者未出现严重不良反应。结论恩替卡韦对于慢性乙型肝炎具有显著的抗病毒作用，效果优于拉米夫定，且无严重不良反应。

慢性乙型肝炎；恩替卡韦；拉米夫定；疗效；安全性

对于慢性乙型肝炎患者的抗病毒治疗，早期多采用干扰素治疗，但因其应答率和耐受性较差以及不良反应较多而限制了使用。目前，核苷（酸）类似物已成为慢性乙型肝炎抗病毒治疗的主流方式。拉米夫定（lamivudine, LAM）、阿德福韦酯（adefovir dipivoxil, ADV）、恩替卡韦（entecavir, ETV）、替比夫定（telbivudine, LDT）及替诺福韦酯（tenofovir disoproxil fumarate, TDF）等均是目前常用的抗HBV药物，它们能够有效抑制HBV的复制，改善组织炎症，具有较好的临床疗效[1]。本研究观察我院慢性乙型肝炎患者ETV和LAM的临床使用情况，同时探讨ETV的临床效果和安全性，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 对象 选取2014年1月—2016年7月凉山州中西医结合医院收治的HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者77例，采用随机数字表法将患者随机分为2组，分别接受ETV治疗和LAM治疗。试验组（ETV组）39例，对照组（LAM组）38例。所有患者诊断均符合《慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）》规定的慢性乙型肝炎诊断标准[1]，患者血清HBeAg、HBsAg持续阳性超过6个月，HBV DNA≥105copies/ml，血清总胆红素＜2×ULN，6个月内未接受抗病毒治疗也未服用其他抗生素。排除标准：患有甲型肝炎、丙型肝炎等其他类型的病毒性肝炎；合并肝硬化、酒精性肝病、药物性肝损害及其他代谢性肝病；伴有严重心、肺、肝、肾功能障碍；妊娠及哺乳期患者；治疗前6个月使用过其他抗病毒药物。所有患者均自愿参与本次研究并签署《知情同意书》。2组患者性别、年龄、HBV DNA及ALT水平均衡，具有可比性，见表1。

1.2 治疗方法 试验组口服ETV分散片（江西青峰药业有限公司，国药准字：H20100141）1片/d（规格0.5 mg）；对照组口服LAM片（安微贝克生物制药有限公司，国药准字：H20103618）1片/d（规格0.1g），连续服药48周，分别于治疗后12、24、48周检测疗效指标，全程密切关注患者的不良反应。

表1 2组基线指标Table1 Baseline data of 2 groups

1.3 观察指标 观察患者治疗后12、24、48周肝功、肾功相关指标，血清ALT的复常率，HBeAg阴转率和HBeAg血清学转换率，HBsAg阴转率和HBsAg血清学转换率以及HBV DNA载量。我院检验科将HBV DNA定量分析小于1000 copies/ml定为HBV DNA阴转。

1.4 检测仪器 实验室检测在本院检验科完成。用贝克曼公司生产的自动生化分析仪检测肝功能和肾功能等指标。用ELISA方法检测HBsAg、抗-HBs、HBeAg和抗-HBe，根据试剂盒说明进行操作。用DA7600荧光定量PCR法（广州中山达安DA7600荧光定量PCR仪）测定HBV DNA载量。

1.5 统计学处理 采用SPSS 17.0进行数据整理与分析，计量资料呈正态分布，用±s表示，2组比较采用成组t检验（组间方差齐）。2组计数比较采用χ2检验或矫正χ2检验或确切概率检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 肝功能指标变化 2组治疗后12周、24周、48周TBIL、ALT、AFP、AST、GGT水平变化见表2。48周时，2组ALT、AFP、AST、GGT均降到正常值范围，2组较治疗前（基线）下降幅度（差值d）差异无统计学意义；2组TBIL仍未降到正常值，试验组为（19.7±9.8）μmol/L，对照组为（25.1±11.2）μmol/L，但是试验组下降幅度大于对照组（P＜0.05），见表3。2组各时间点ALT复常率差异无统计学意义，48周时试验组和对照组ALT复常率分别为66.7%和63.2%，见表4。

表2 2组治疗期间肝功能指标变化（±s）Table 2 Changes of liver function in 2 groups during treatment（±s）

表2 2组治疗期间肝功能指标变化（±s）Table 2 Changes of liver function in 2 groups during treatment（±s）

指标基线12周24周48周试验组对照组试验组对照组试验组对照组试验组对照组TBIL(μmol/L) 39.2±17.338.4±19.030.1±14.036.1±11.723.2±12.031.5±13.219.7±9.8 25.1±11.2 ALT(U/L) 132.1±119.5130.2±109.351.4±22.764.5±25.740.1±20.349.4±21.5 35.1±19.4 43.7±20.1 AFP(μg/L) 67.1±31.468.0±36.341.2±22.157.3±29.127.1±10.334.2±12.719.1±6.7 23.7±9.4 AST(U/L) 99.0±54.197.6±51.362.3±32.171.4±40.849.8±19.453.6±22.1 32.4±10.5 47.3±16.2 GGT(U/L) 101.4±70.597.9±71.371.5±32.179.3±43.643.4±20.452.1±23.4 36.4±16.8 40.7±19.5

表3 2组治疗前后（48周）肝功能指标比较（±s）Table 3 Comparison of liver function before and after treatment（48weeks） between 2 groups（±s）

表3 2组治疗前后（48周）肝功能指标比较（±s）Table 3 Comparison of liver function before and after treatment（48weeks） between 2 groups（±s）

指标试验组(n=39)对照组(n=38)t值P值治疗前治疗后差值d治疗前治疗后差值d TBIL(μmol/L) 39.2±17.319.7±9.819.5±4.638.4±19.0 25.1±11.2 13.3±8.93.8450.000 ALT(U/L) 132.1±119.5 35.1±19.4 97.0±109.3130.2±109.3 43.7±20.186.5±98.10.4430.659 AFP(μg/L) 67.1±31.419.1±6.7 48.0±31.268.0±36.3 23.7±9.444.3±39.90.4540.651 AST(U/L) 99.0±54.1 32.4±10.5 66.6±47.697.6±51.3 47.3±16.250.3±42.11.0590.116 GGT(U/L) 101.4±70.5 36.4±16.8 65.0±63.197.9±71.3 40.7±19.557.2±40.30.6450.521

表4 2组ALT复常率比较[例(%)]Table 4 Comparison of ALT recovery rate between 2 groups [cases(%)]

2.2 HBeAg阴转率和血清学转换率 治疗48周时，试验组HBeAg阴转率和HBeAg血清学转换率分别为30.8%和25.6%，高于对照组的10.5%和7.9%（P均＜0.05），但是12周、24周时2组差异均无统计学意义，见表5。

2.3 HBV DNA阴转率 治疗48周时，试验组HBV DNA阴转率为71.8%，高于对照组的44.7%（P＜0.05），但是12周、24周时2组差异均无统计学意义。见表6。

表5 2组HBeAg阴转率和血清学转换率比较[例(%)]Table 5 Comparison of HBeAg negative conversion rate and serological conversion rate between 2 groups[cases(%)]

表6 2组HBV DNA阴转率比较[例(%)]Table 6 Comparison of HBV DNA negative conversion rate between 2 groups[cases(%)]

2.4 HBsAg转阴率和血清学转换率 治疗48周时，试验组HBsAg转阴率和血清学转换率分别为5.1%和2.6%，对照组为2.6%和0，差异均无统计学意义，见表7。

2.5 不良反应 治疗期间，试验组中有19例患者出现发热、乏力、恶心、眩晕、食欲减退、体质量减轻等不良反应，对照组中也有17例患者出现上述类似症状，所有患者未出现严重不良反应的症状。治疗期间对患者的肾功能和血常规进行严密观察，所有患者的相关指标均正常。

表7 2组HBsAg阴转率和血清学转换率比较[例(%)]Table 7 Comparison of HBsAg negative conversion rate and serological conversion rate between 2 groups[cases(%)]

3 讨 论

慢性乙型肝炎是肝炎的常见类型， HBV在肝内复制，引起肝细胞损伤，长期可造成肝细胞炎症、坏死，进一步可累及多器官的损伤，导致相关并发症的发生。其中，15%～40%的慢性乙型肝炎可演变为肝硬化、肝功能衰竭、原发性肝癌等严重并发症，每年约有100万人死于终末期肝病及其并发症，慢性乙型肝炎已成为全球性的卫生问题，严重威胁人类的健康和生命[2-3]。对慢性乙型肝炎主要采取抗病毒治疗方法，抗HBV药物经历了干扰素到核苷（酸）类似物的发展历程。上世纪80年代末，干扰素的大量投放市场给乙型肝炎患者带来了福音，但其耐受性较差，不良反应多，价格昂贵且只能注射用药大大限制了应用范围[4]。核苷（酸）类似物在乙型肝炎治疗中的应用越来越受到临床广泛认可。

LAM是临床常用的乙型肝炎抗病毒药物，作为一种核苷类似物，它的作用机制为抑制病毒DNA多聚酶和逆转录酶活性，从而抑制肝炎病毒的复制，但近年来其高耐药性越来越受到临床的关注，相关研究报道，其用药1年耐药率可达24%，用药4年耐药率高达70%[5-6]。近年来，ETV作为一种新型的抗HBV药物得到越来越多的临床关注和应用。ETV为有碳环的鸟嘌呤核苷类似物，在体内磷酸激酶的作用下，可形成三磷酸盐抑制HBV逆转录酶的活性，从而抑制HBV的合成[7-8]。有研究结果显示，ETV治疗慢性乙型肝炎 48周，HBV DNA、HBeAg水平低于检测下限比率、ALT复常率可分别达到76%、18%和90%，显示ETV具有较好的临床效果[9]。大数据统计分析表明，ETV治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者48周HBeAg血清学转换率通常为21%，高于LAM的16%，但是2者HBsAg转阴率仍然很低，为0～2%[10]。

本研究中，治疗48周时，试验组和对照组ALT复常率分别为66.7%和63.2%。试验组HBeAg阴转率和HBeAg血清学转换率分别为30.8%和25.6%，高于对照组的10.5%和7.9%，但是12、24周时2组差异均无统计学意义。试验组HBV DNA阴转率为71.8%，高于对照组的44.7%，但是12、24周时2组差异均无统计学意义；试验组HBsAg转阴率和血清学转换率分别为5.1%和2.6%，对照组的2.6%和0，差异均无统计学意义。治疗过程中，所有患者均未出现严重的并发症。

本研究显示， ETV较LAM具有显著的抗病毒作用，对慢性乙型肝炎的治疗效果确切且无严重不良反应，是一种安全有效的抗HBV药物。ETV疗效优于LAM。但是在基层医院，由于患者经济原因，接受LAM治疗的患者仍然占有一定的比例。我们相信，随着一线抗HBV药物价格的下降，基层医院接受ETV等高效、低耐药屏障药物的患者比例会增加。

[1] 中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）［J］. 中华内科杂志，2011，50(2):168-179.

[2] Hadziyannis SJ, Sevastianos V, Rapti I, et al. Sustained responses and loss of HBsAg in HBeAg-negative patients with chronic hepatitis B who stop long-term treatment with adefovir ［J］. Gastroenterology, 2012, 143(3):629-636.

[3] 毛青. 慢性乙型肝炎病毒感染者抗病毒治疗的现状与思考［J］.实用肝脏病杂志，2013, 16(4):289-292.

[4] 张怡. 干扰素治疗乙型肝炎的效果分析［J］. 解放军预防医学杂志，2016，34(2):273.

[5] 胡家光， 江建宁. 乙型肝炎病毒各基因区变异与核苷酸类似物耐药关系的研究进展［J］. 内科，2010，5(3):305-308.

[6] Chen CH, Lin CL, Hu TH, et al. Entecavir vs. lamivudine in chronic hepatitis B patients with severe acute exacerbation and hepatic decompensation［J］. J Hepatol, 2014, 60(6):1127-1134.

[7] 康健，马德强，张银华. 恩替卡韦治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者疗效和安全性评价［J］. 临床内科杂志，2012，29(8):551-552.

[8] 唐茂华，陈积，饶丽萍. 恩替卡韦、阿德福韦、拉米夫定治疗慢性乙型肝炎的疗效比较［J］. 广东医学院学报，2012，30(2):156-158.

[9] 姚光弼，张定凤，王宝恩，等. 恩替卡韦抗乙型肝炎病毒剂量和疗效的研究［J］. 中华肝脏病杂志，2005，13(7):484-487.

[10] 中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南（2015更新版）［J］.传染病信息，2015，28(6):321-340.

（2016-11-05收稿 2016-12-25修回）

（本文编辑 张云辉）

Clinical studies on entecavir therapy for the treatment of chronic hepatitis B

YANG Yuan-su, LI Li, HUANG Xia-han
Department of Spleen and Stomach Liver Disease, Liangshan Integrated Traditional Chinese and Western Medicine Hospital, Xichang 615000, China

ObjectiveTo investigate the efficacy and safety of entecavir in treatment of chronic hepatitis B.MethodsSeventyseven chronic hepatitis B patients were assigned into two groups (test group and control group) randomly. The test group received oral entecavir treatment, while the control group received lamivudine treatment. The total course of treatment was 48 weeks. The changes of liver function, HBsAg, HBeAg, HBV DNA and other indexes were observed before and after treatment in 12 weeks, 24 weeks and 48 weeks.ResultsAfter 48 weeks´ treatment, the ALT recovery rate of the test group and the control group were 66.7% and 63.2%, respectively. There was no statistically significant difference between the 2 groups. The HBeAg negative conversion rate and serological conversion rate of the test group were 30.8% and 25.6%, respectively, which were higher than those of the control group (10.5% and 7.9%, respectively, P ＜0.05). The HBV DNA negative conversion rate of the test group was 71.8%, higher than that of the control group of 44.7%. The HBsAg negative rate and serological conversion rate in the test group were 5.1% and 2.6%, while 2.6% and 0 in the control group. There was no statistically significant difference between the 2 groups. No serious adverse reactions occurred in all patients.ConclusionsEntecavir has significant curative effect for chronic hepatitis B, the effect is superior to lamivudine, and has no serious adverse reactions.

chronic hepatitis B; entecavir; lamivudine; curative effect; security

R575.2

A

1007-8134(2017)01-0034-04

10.3969/j.issn.1007-8134.2017.01.011

615000 西昌，凉山州中西医结合医院脾胃肝病科（杨元素、李丽、黄夏寒）