替比夫定联合水飞蓟宾治疗乙型肝炎肝硬化的临床研究

杨百胜+张禄雪+郑燕

【摘要】 目的：观察替比夫定联合水飞蓟宾治疗乙型肝炎肝硬化的临床效果。方法：收集笔者所在医院2012年1月-2014年12月治疗的乙型肝炎肝硬化患者的临床资料，随机分为试验组和对照组，试验组采用替比夫定联合水飞蓟宾治疗，对照组采用替比夫定治疗，比较两组的肝功能指标、Child-Pugh评分、血清HBV DNA阴转率、凝血酶原时间及其不良反应。结果：试验组各肝功能指标、Child-Pugh评分改善情况均优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。试验组的HBV DNA阴转率高于对照组，而凝血酶原时间短于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。两组不良反应发生情况差异无统计学意义（P>0.05）。结论：替比夫定联合水飞蓟宾治疗乙肝肝硬化效果显著，无明显不良反应。

【关键词】 肝硬化； 乙型肝炎； 替比夫定； 水飞蓟宾； 治疗效果

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2017.8.021 文献标识码 B 文章编号 1674-6805（2017）08-0037-02

乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染目前仍是世界性的主要公共卫生问题之一，全球约有20亿人曾感染过HBV，其中慢性HBV感染者达3.5亿，每年约有100万人死于HBV相关的肝衰竭、肝硬化或者肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）[1-2]。慢性肝病的病理基础主要是肝脏的纤维化，阻止其发生和发展是临床治疗的关键和难点[3-4]。本文研究观察了替比夫定联合水飞蓟宾治疗乙肝肝硬化患者的临床效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2012年1月-2014年12月在笔者所在医院治疗的乙型肝炎肝硬化患者82例作为研究对象，包括代偿期和失代偿期肝硬化患者。试验组40例患者，其中男20例，女20例；年龄35～65岁，平均（43.00±3.49）岁；代偿期患者19例，失代偿期患者21例；慢性乙肝病程3～25年，平均（10.00±4.76）年。对照组42例患者，其中男22例，女20例；年龄33～68岁，平均（44.00±2.53）岁；代偿期患者21例，失代偿期患者21例；慢性乙肝病程3～30年，平均（11.00±3.91）年。两组患者性别比例、年龄、代偿期和失代偿期比例、病程、病情严重等资料差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

诊断标准：（1）HBeAg阳性者的HBV DNA≥105拷贝/ml或HBeAg阴性者的HBV DNA≥104拷贝/ml；（2）ALT高达2～10倍；（3）超声、CI或MRI等影像学诊断有肝硬化。排除标准：（1）既往接受过抗乙肝病毒治疗；（2）合并HCV、HIV、CMV等病毒感染；（3）合并肝癌；（4）合并其他自身免疫性疾病。

1.2 治疗方法

根據患者意愿，试验组给予替比夫定片（北京诺华制药，600 mg/片），口服600 mg/次，1次/d，同时给予水飞蓟宾胶囊（天津天士力制药，35 mg/粒），70 mg/次，3次/d；对照组单用替比夫定，用法同试验组。两组针对患者临床病情，给予必要的对症支持治疗。两组均以6个月为基本疗程，之后随访至1年。

1.3 指标检测

HBV DNA定量：采用实时荧光定量PCR反应检测，试剂购自上海科华生物有限公司，该试剂检查范围为500～108拷贝/ml。肝功能指标：采用全自动生化分析仪测定，ALT和AST正常值为0～40 U/L。凝血酶原时间采用全自动血凝分析仪测定，正常值为11～14 s。

1.4 评估指标

主要评估指标：HBV DNA阴转率（HBV DNA<500拷贝/ml）。次要评估指标：治疗前后肝功能、凝血酶原时间及Child-Pugh评分变化；两组不良情况发生率；两组治疗后进展至肝衰竭或肝癌等不良结局发生情况。

1.5 统计学处理

采用SPSS 16.0统计软件进行数据分析，计量资料以（x±s）表示，采用t检验，计数资料以率（%）表示，采用字2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 肝功能指标及Child-Pugh评分

两组治疗12个月后的各肝功能指标及Child-Pugh评分均优于治疗前水平，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗12个月，试验组的各肝功能指标及Child-Pugh评分改善水平明显高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.2 血清HBV DNA阴转率

试验组在治疗12个月后，血清HBV DNA阴转率为77.5%（31/40），对照组为59.5%（25/42），差异有统计学意义（P<0.05）。

2.3 凝血酶原时间

治疗12个月后，两组凝血酶原时间均短于治疗前，且试验组短于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.4 不良反应及随访结果

试验组3例肌酸激酶升高（1～2）×ULN，对照组4例肌酸激酶升高（1～2）×ULN，其余患者未发现明显不良反应。两组患者均病情好转后出院，至随访结束时均未出现病情恶化及死亡。

3 讨论

乙型肝炎肝硬化的发生与HBV在肝细胞内持续复制和免疫反应密切相关。因此尽早发现乙肝患者进展至肝硬化并出现相应的症状、体征，及早开始抗病毒治疗，意义重大[5]。目前对于慢性乙型肝炎肝硬化的治疗除常规护肝对症治疗外，主要以抗病毒和抗纤维化等为主。大量临床实践及数据已证实，通过抑制慢乙肝肝硬化患者HBV DNA的复制，可明显改善肝功能，延缓肝脏纤维化的进展，在很大程度上减少了原发性肝癌等不良事件的发生。

替比夫定与拉米夫定同属左旋核苷类似物，慢性乙型肝炎患者抗病毒治疗过程中，前者的HBV DNA抑制率、ALT复常率及耐药发生率均优于后者[6]。替比夫定常见的临床副作用主要为血清肌酸激酶升高，但大多数人无明显不适。小部分患者可能因血清肌酸激酶升高明显而需要停药。水飞蓟宾胶囊中的有效成分是一种从菊科药用植物水飞蓟种子的种皮中提取所得的黄酮化合物，其对细胞膜结构及细胞代谢有一定的稳定作用。它对于细胞坏死、减轻脂肪变化有抵抗作用，能有效抑制ALT升高，此外还有抗脂质过氧化、稳定与修复受损肝细胞膜、促进肝细胞功能恢复等作用。

本试验研究结果显示，抗病毒联合保肝药的试验组肝功能指标及Child-Pugh评分改善情况均优于单独抗病毒组，差异有统计学意义（P<0.05），且其HBV DNA阴转率高于单独抗病毒组，差异有统计学意义（P<0.05）；而凝血酶原时间短于单独抗病毒组，差异有统计学意义（P<0.05）。两组不良反应发生情况无明显差别。表明替比夫定联合水飞蓟宾治疗慢乙肝肝硬化患者，能明显改善患者临床症状、体征，恢复肝功能，同时具有明显抗纤维化作用，无明显副作用和不良反应。

综上所述，替比夫定联合水飞蓟宾胶囊治疗慢乙肝肝硬化，疗效显著，无明显不良反应。但本研究样本量较少，观察周期较短，对替比夫定耐药情况观察有限，有待进行多中心、大样本、长期治疗的疗效及安全性研究。

参考文献

[1] Chen C H，Chen Y Y，Chen G H，et al.Hepatitis B virus transmission and hepatocarcinogenesis：a 9 year retrospectivecohort of 13676 relatives with hepatocellular carcinoma[J].J Hepatol，2004，40（4）：653-659.

[2] Kuo A，Gish R.Chronic hepatitis B infection[J].Clin Liver Dis，2012，16（2）：347-349.

[3]程孟懷，邵鸣，吴青芳.恩替卡韦联合复方鳖甲软肝片治疗乙型肝炎肝硬化患者疗效观察[J].实用肝脏病杂志，2010，13（3）：207-208.

[4]吴刚，何鸿雁，李烨，等.复方鳖甲软肝片联合恩替卡韦对HBV相关肝硬化患者的临床疗效观察[J].中华肝脏病杂志，2014，22（8）：604-608.

[5] Park B，Choi K S，Lee H Y，et al.Socioeconomic inequalities in completion of hepatitis B vaccine series among Korean women：results from a nationwide interview survey[J].Vaccine，2012，30（40）：5844-5848.

[6] Liaw Y F，Gane E，Leung N，et al.2-Year GLOBE trial results：telbivudine is superior to lamivudine in patients with chronic hepatitis B[J].Gastroenterology，2009，136（2）：486-495.

（收稿日期：2016-11-28）