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α-硫辛酸对比依帕司他治疗糖尿病周围神经病变临床疗效的系统评价

2017-03-29王晓彤林海雄广州中医药大学附属宝安中医院广东深圳518133广州中医药大学第一临床医学院广州510405

中国药房 2017年6期
关键词:依帕司腓总硫辛酸

王晓彤,林海雄(1.广州中医药大学附属宝安中医院,广东深圳 518133;2.广州中医药大学第一临床医学院,广州 510405)

·循证药学·

α-硫辛酸对比依帕司他治疗糖尿病周围神经病变临床疗效的系统评价

王晓彤1*,林海雄2#(1.广州中医药大学附属宝安中医院,广东深圳 518133;2.广州中医药大学第一临床医学院,广州 510405)

目的:系统评价α-硫辛酸对比依帕司他治疗糖尿病周围神经病变(DPN)的疗效,为临床提供循证参考。方法:计算机检索中国期刊全文数据库、中国生物医学文献数据库、中文科技期刊数据库、万方数据库、PubMed,收集α-硫辛酸对比依帕司他治疗DPN的随机对照试验(RCT),按照纳入与排除标准进行筛选,提取资料并采用Cochrane系统评价员手册进行质量评价后,利用Rev Man 5.3统计软件对数据进行Meta分析。结果:共纳入6项RCT,合计408例患者。Meta分析结果显示,α-硫辛酸组患者总有效率[RR=0.98,95%Cl(0.84,1.15),P=0.81]、运动神经传导速度[正中神经:MD=1.02,95%Cl(-1.10,3.14),P=0.34;腓总神经:MD=0.23,95%Cl(-1.11,1.58),P=0.73]、感觉神经传导速度[正中神经:MD=1.10,95%Cl(-0.39,2.59),P=0.15;腓总神经:MD=0.95,95%Cl(-1.47,3.36),P=0.44]与依帕司他组比较,差异均无统计学意义。结论:α-硫辛酸与依帕司他治疗DPN的疗效相当,两者改善DPN患者正中神经、腓总神经的运动、感觉神经传导速度效果相似。

α-硫辛酸;依帕司他;糖尿病周围神经病变;系统评价;疗效

糖尿病患者人数将达5.92亿[2],DPN发病率不容乐观。

DPN发病机制较复杂,包括高血糖毒性所致多元醇旁路的激活、非酶促糖基化产物(AGE)的沉积、局部血流微循环障碍、脂代谢紊乱、氧自由基损伤、免疫失调以及神经营养因子的缺乏等。临床治疗DPN较棘手,治疗基本原则是控制好血糖。目前,临床治疗DPN的药物有改善微循环药物,如前列地尔;营养神经药物,如甲钴胺(甲基维生素B12)、神经生长因子等;改善代谢药物,如依帕司他、α-硫辛酸等。研究认为,改善代谢失衡是治疗

DPN的主要措施[3]。抗氧化应激药物硫辛酸及醛糖还原抑制剂依帕司他对神经元缺氧,微血管功能的改善有着重要的作用[4]。多项研究评价了α-硫辛酸对比依帕司他治疗DPN的疗效,但这些研究样本量较小、所得结论参考价值有限,而目前尚无系统的对两者有效性和神经传导速度的研究和评价。因此,本研究采用Meta分析的方法系统评价了α-硫辛酸对比依帕司他治疗DPN的疗效,以期为临床提供循证参考。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究对象 DPN患者,糖尿病诊断符合1999年世界卫生组织(WHO)制定的2型糖尿病标准[5],具备周围神经病变症状:①膝腱反射减弱、消失;②四肢感觉异常;③神经电生理检查示:下肢运动神经传导速度(MNCV)减弱。患者的性别、年龄、来源、数量、病情程度不限。排除动物实验,其他原因引起的神经病变,如脑梗死、颈腰椎病变、格林-巴利综合征、严重动/静脉血管性疾病等。

1.1.2 干预措施 两组患者均采用胰岛素控制血糖。在此基础上,试验组患者采用α-硫辛酸治疗,对照组患者采用依帕司他治疗。

1.1.3 研究类型 国内外公开发表的随机对照试验(RCT),语种限定为中文或英文。排除横断面研究、病例对照研究、队列研究等。

1.1.4 结局指标 总有效率、MNCV、感觉神经传导速度(SNCV),神经传导速度包括正中神经和腓总神经。排除没有纳入前述指标的研究。

1.2 文献检索策略

以“‘依帕司他’并且‘α-硫辛酸’并且‘周围神经病变’”为主题,检索中国期刊全文数据库(CJFD);以“‘依帕司他’与‘α-硫辛酸’与‘周围神经病变’”为全字段,检索万方数据库;以“‘依帕司他’AND‘α-硫辛酸’AND‘周围神经病变’”为全字段,检索中国生物医学文献数据库(CBM);以“‘依帕司他’与‘α-硫辛酸’与‘周围神经病变’”为任意字段,检索中文科技期刊数据库(VIP);以“((“diabetic”[All Fields]AND“pripheral neuropathy”[All Fields])AND(“thioctic acid”[MeSH Terms]OR(“thioctic”[All Fields]AND“acid”[All Fields])OR“thioctic acid”[All Fields]OR(“lipoic”[All Fields]AND“acid”[All Fields])OR“α-lipoic acid”[All Fields])AND(“epalrestat”[Supplementary Concept]OR“epalrestat”[All Fields]))”为检索式检索PubMed。检索年限均从各数据库建库起至2016年2月。

1.3 资料提取和质量评价

通过阅读文献筛选出符合纳入标准的文献,由两位研究者分别独立检索文献,按照纳入与排除标准提取文献,如有分歧通过讨论解决,意见不一致时请教专家,讨论解决。纳入研究的方法学质量评价采用Cochrane协作网推荐的评价方法[6]进行风险评估及纳入研究质量的评判,具体包括选择偏倚、实施偏倚、测量偏倚、失访偏倚、报告偏倚及其他偏倚。

1.4 统计学方法

以总有效率、MNCV(正中神经、腓总神经)、SNCV(正中神经、腓总神经)分别作为评价指标,采用Rev Man 5.3统计软件将全部试验数据合并。采用相对危险度(RR)或均数差(MD)及其95%置信区间(Cl)作为研究的效应指标。纳入研究结果间的异质性采用χ2检验;若P>0.05且I2<50%,则采用固定效应模型进行合并分析;反之,则采用随机效应模型进行合并分析。同时,考虑开展敏感性分析。

2 结果

2.1 文献检索结果

经CJFD、CBM、VIP、万方数据库、PubMed检索,共检出168篇文献;阅读题目及摘要初筛剩余18篇,经EndNote X7统计软件查重,按照纳入与排除标准筛选文献,最终纳入6篇(项)研究,合计408例患者[7-12]。

2.2 纳入研究基本信息

纳入研究患者年龄差异无统计学意义。对照组患者均口服依帕司他片50 mg,tid;试验组中何玉梅等[7]的研究采用静脉注射α-硫辛酸300 mg,qd,疗程28 d;张弢等[12]的研究采用静脉注射α-硫辛酸450 mg,qd,疗程21 d;其余均采用静脉注射α-硫辛酸600 mg,qd;但方敏峰[8]、陈晓倩等[11]的研究疗程为14 d;颜斌[9]、陈金逸等[10]的研究疗程为21 d。

2.3 方法学质量评价

所有研究在随机序列产生(选择偏倚)、受试者脱落(失访偏倚)、选择性报道(报告偏倚)等方面做的较好,但在分配隐藏、参与者与研究人员盲法、结果评价盲法方面存在不确定性偏倚[7-12];方敏峰[8]的研究在随机序列产生方面也存在不确定性偏倚。纳入研究质量评价结果见图1、图2。

图1 偏倚风险条形图Fig 1 Risk of bias graph

图2 偏倚风险总图Fig 2 Total risk of bias graph

2.4 Meta分析结果

2.4.1 总有效率 3项研究报道了总有效率[7-8,12],各研究间无统计学异质性(P=0.70,I2=0),采用固定效应模型分析,详见图3。Meta分析结果显示,两组患者总有效率比较,差异无统计学意义[RR=0.98,95%Cl(0.84,1.15),P=0.81]。

2.4.2 MNCV(正中神经) 6项研究报道了MNCV(正中神经)[7-12],各研究间有统计学异质性(P<0.001,I2=87%),采用随机效应模型分析,详见图4。Meta分析结果显示,两组患者MNCV(正中神经)比较,差异无统计学意义[MD=1.02,95%Cl(-1.10,3.14),P=0.34]。按照疗程不同进一步行亚组分析,结果发现不同疗程两组患者MNCV(正中神经)比较,差异均无统计学意义[14 d:MD=0.11,95%Cl(-1.71,1.93),P=0.90;21 d:MD=1.84,95%Cl(-2.62,6.30),P=0.42;28 d:MD=-0.70,95%Cl(-2.30,0.90),P=0.39]。

图3 两组患者总有效率的Meta分析森林图Fig 3 Forest plot of Meta-analysis of total effective rate in 2 groups

图4 两组患者MNCV(正中神经)的Meta分析森林图Fig 4 Forest plot of Meta-analysis of MNCV(median nerve)in 2 groups

2.4.3 MNCV(腓总神经) 5项研究报道了MNCV(腓总神经)[7-9,11-12],各研究间有统计学异质性(P=0.007,I2=72%),采用随机效应模型分析,详见图5。Meta分析结果显示,两组患者MNCV(腓总神经)比较,差异无统计学意义[MD=0.23,95%Cl(-1.11,1.58),P=0.73]。按照疗程不同进一步行亚组分析,结果发现14 d、21 d两个亚组中,两组患者MNCV(腓总神经)比较,差异仍无统计学意义[14 d:MD=-0.51,95%Cl(-3.34,2.33),P=0.73;21 d:MD=0.07,95%Cl(-0.88,1.03),P=0.88];但在28 d亚组中,试验组患者MNCV(腓总神经)显著高于对照组,差异有统计学意义[MD=1.90,95%Cl(0.72,3.08),P=0.002]。

图5 两组患者MNCV(腓总神经)的Meta分析森林图Fig 5 Forest plot of Meta-analysis of MNCV(common peroneal nerve)in 2 groups

2.4.4 SNCV(正中神经) 6项研究报道了SNCV(正中神经)[7-12],各研究间有统计学异质性(P<0.001,I2=77%),采用随机效应模型分析,详见图6。Meta分析结果显示,两组患者SNCV(正中神经)比较,差异无统计学意义[MD=1.10,95%Cl(-0.39,2.59),P=0.15]。按照疗程不同进一步行亚组分析,结果发现21 d、28 d两个亚组疗程中,两组患者SNCV(正中神经)比较,差异仍无统计学意义[21 d:MD=1.17,95%Cl(-1.08,3.41),P=0.31;28 d:MD=-0.60,95%Cl(-1.72,0.52),P=0.30];但在14 d亚组中,试验组患者SNCV(正中神经)高于对照组,差异有统计学意义[MD=2.54,95%Cl(1.30,3.78),P<0.001]。

图6 两组患者SNCV(正中神经)的Meta分析森林图Fig 6 Forest plot of Meta-analysis of SNCV(median nerve)in 2 groups

2.4.5 SNCV(腓总神经) 5项研究报道了SNCV(腓总神经)[7-9,11-12],各研究间有统计学异质性(P<0.001,I2=91%),采用随机效应模型分析,详见图7。Meta分析结果显示,两组患者SNCV(腓总神经)比较,差异无统计学意义[MD=0.95,95%Cl(-1.47,3.36),P=0.44]。按照疗程不同进一步行亚组分析,结果发现不同疗程亚组中,两组患者SNCV(腓总神经)比较,差异仍无统计学意义[14 d:MD=3.22,95%Cl(-0.09,6.52),P=0.06;21 d:MD=-0.54,95%Cl(-1.67,0.58),P=0.34;28 d:MD=0.30,95%Cl(-1.08,1.68),P=0.67]。

图7 两组患者SNCV(腓总神经)的Meta分析森林图Fig 7 Forest plot of Meta-analysis of SNCV(commonperoneal nerve)in 2 groups

2.5 安全性

仅2项研究报道了药物的安全性[7-8]。何宇梅等[7]的研究提到,两组患者无一例因不良反应退出;方敏峰[8]的研究提到,α-硫辛酸组部分患者注射部位出现轻度疼痛,依帕司他组1例患者出现轻微的颜面潮红,均未处理,自行缓解,且无一例因不良反应退出。

2.6 敏感性分析

变换效应模型,对神经传导速度进行敏感性分析,所有合并效应量亦均无统计学差异,这说明本次Meta分析结果较稳定,详见表1。此外,由表1可知,MNCV(正中神经)异质性主要来源于陈金逸等[10]的研究,MNCV(腓总神经)异质性主要来源于何宇梅等[7]的研究,SNCV(正中神经)的异质性主要来源于陈金逸等[10]、陈晓倩等[11]的研究,SNCV(腓总神经)的异质性主要来源于陈晓倩等[11]的研究。

3 讨论

DPN在糖尿病患者中发病率为30%~90%,其主要临床特征是四肢远端感觉与运动障碍,表现为肢体麻木、挛急疼痛、肌肉无力和萎缩、腱反射减弱或消失等[13]。DPN的发病机制尚不清楚,主要有氧自由基损伤学说和多元醇通路激活学说:氧自由基损伤学说认为,糖尿病患者体内氧化应激加剧,活性氧自由基(ROS,包括自由基和超氧基)产生过多或抗氧化能力下降,因ROS的清除不足,而导致ROS损伤神经细胞[14];多元醇通路激活学说认为,持续性高血糖经醛糖还原酶催化生成山梨醇,再经山梨醇脱氢酶催化生成果糖,神经组织内不含果糖激酶,不能利用果糖,从而造成山梨醇和果糖的大量堆积,在胞内形成很高的渗透压,导致神经细胞肿胀、变性、甚至坏死[15]。α-硫辛酸是一种强氧化剂,能消除氧自由基和超氧基的活性,增强神经营养血管的血流量和神经Na+-K+-ATP酶的活性,保护血管内皮功能,抑制神经内氧化应激状态,加快神经传导速度[16]。依帕司他是醛糖还原酶抑制剂,可抑制醛糖还原酶将葡萄糖代谢成山梨醇,减少果糖生成,降低渗透压,防治神经病变,从而增加神经传导速度[11]。

本研究发现,α-硫辛酸与依帕司他在治疗DPN方面的总有效率、MNCV和SNCV均无显著性差异。按疗程不同进一步行亚组分析,结果发现在28 d亚组中,α-硫辛酸改善MNCV(腓总神经)优于依帕司他,差异有统计学意义[MD=1.90,95%Cl(0.72,3.08),P=0.002];在14 d亚组中,α-硫辛酸改善SNCV(正中神经)优于依帕司他,差异亦有统计学意义[MD=2.54,95%Cl(1.30,3.78),P<0.001];其余亚组未见明显差异。但由于纳入研究较少,此结论有待进一步证实。

表1 敏感性分析Tab 1 Sensitivity analysis

本次系统评价的局限性:对于偏倚风险评估,多项研究没有详细描述随机分组的具体方法[7-12],可能存在选择性偏倚;对于隐藏分配,所有研究没有描述医师、受试者、评估者的双盲,可能存在实施偏倚;同时,纳入研究对失访没有明确记载,不排除失访可能。敏感性分析发现,何宇梅等[7]、陈金逸等[10]、陈晓倩等[11]的研究是导致此次Meta分析异质性的主要来源。除了可能存在实施偏倚、测量偏倚、失访偏倚外,药物的厂家、规格不同,指标检测方法及灵敏度差异也是一个重要因素;同时,亚组分析发现,疗程也是异质性产生的一个原因。希望今后更多设计科学,研究过程详细,多中心、大样本、随机、双盲并长期随访的RCT进一步更新此结论,供临床参考。

综上所述,α-硫辛酸与依帕司他治疗DPN疗效均较好,改善DPN患者正中神经、腓总神经的运动、感觉神经传导速度效果相当。

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(编辑:申琳琳)

Clinical Efficacy of α-Lipoic Acid versus Epalrestat in the Treatment of Diabetic Peripheral Neuropathy:A Systematic Review

WANG Xiaotong1,LIN Haixiong2(1.Bao’an TCM Hospital Affiliated to Guangzhou University of Chinese Medicine,Guangdong Shenzhen 518133,China;2.The First Clinical Medical College of Guangzhou University of Chinese Medicine,Guangzhou 510405,China)

OBJECTIVE:To systematically review the efficacy of α-lipoic acid versus epalrestat in the treatment of diabetic peripheral neuropathy(DPN),and provide evidence-based reference for clinic.METHODS:Retrieved from CJFD,CBM,VIP,Wanfang Database and PubMed,randomized controlled trials(RCT)about α-lipoic acid versus epalrestat in the treatment of DPN werecollected,and the study was screened by inclusion and exclusion criteria.Meta-analysis was performed by using Rev Man 5.3 software after data extraction and quality evaluation by Cochrane software.RESULTS:Totally 6 RCTs were enrolled,involving 408 patients.Results of Meta-analysis showed,compared with epalrestat,there were no significant differences in the total effective rate [RR=0.98,95%Cl(0.84,1.15),P=0.81],motor nerve conduction velocity[median nerve:MD=1.02,95%Cl(-1.10,3.14),P=0.34;common peroneal nerve:MD=0.23,95%Cl(-1.11,1.58),P=0.73]and sensory nerve conduction velocity[median nerve:MD=1.10,95%Cl(-0.39,2.59),P=0.15;common peroneal nerve:MD=0.95,95%Cl(-1.47,3.36),P=0.44]in α-lipoic acid group.CONCLUSIONS:The efficacy of α-lipoic acid is similar to epalrestat in the treatment of DPN,as well as the motor nerve conduction velocity and sensory nerve conduction velocity of median nerve or common peroneal nerve.

α-lipoic acid;Epalrestat;Diabetic peripheral neuropathy;Systematic review;Efficacy糖尿病周围神经病变(Diabetic peripheral neuropathy,DPN)是糖尿病最常见的慢性并发症之一。研究指出,60%~90%的糖尿病患者会出现程度不等的周围神经病变[1]。据国际糖尿病联盟统计分析,预计2035年,

R977.5

A

1001-0408(2017)06-0786-05DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.06.19

2016-05-28

2016-11-03)

*医师,硕士研究生。研究方向:循证药学。E-mail:122752642 @qq.com

#通信作者:医师,硕士。研究方向:中医药数据挖掘与循证医学。E-mail:835347168@qq.com

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