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阿瑞匹坦用于乳腺癌患者化疗的止吐效果观察

2017-03-28敏,迟峰,吴

实用药物与临床 2017年3期
关键词:迟发性恶心受体

姜 敏,迟 峰,吴 荣

阿瑞匹坦用于乳腺癌患者化疗的止吐效果观察

姜 敏,迟 峰,吴 荣*

目的 观察分析阿瑞匹坦用于乳腺癌患者化疗的止吐效果及安全性。方法 选取我院经病理确诊的68例初诊化疗的乳腺癌患者,随机分为试验组及对照组。试验组34例,给予阿瑞匹坦联合托烷司琼、地塞米松;对照组给予安慰剂、格拉司琼、地塞米松,用药剂量及用法与试验组相同。观察两种治疗方案对化疗所致恶心、呕吐的疗效。结果 68例患者均纳入分析,阿瑞匹坦组患者完全缓解率明显优于对照组(61.8% vs. 31.3%,P=0.029);阿瑞匹坦组与对照组的急性呕吐完全缓解率分别为85.3%和67.6%(P=0.086),呈降低趋势,但差异无统计学意义;阿瑞匹坦组迟发性呕吐的完全缓解率明显高于对照组(70.6% vs. 44.1%,P=0.027),迟发性呕吐的发生率明显低于对照组(5.9% vs. 29.4%,P=0.011)。本研究中未观察到阿瑞匹坦相关中重度不良反应,药物安全性良好。结论 阿瑞匹坦对于乳腺癌化疗患者止吐效果良好,在迟发性呕吐的缓解方面尤其突出,且不良反应较轻,患者可耐受。

阿瑞匹坦;乳腺癌;恶心、呕吐

0 引言

乳腺癌是严重威胁女性健康的恶性肿瘤,其发病率与死亡率在全球女性恶性肿瘤中均居首位[1]。目前,乳腺癌的内科治疗方式主要为化疗、放疗及靶向治疗,以化疗为最常应用的效果明确的治疗手段,常用的治疗方案包括以蒽环类、紫杉类、铂类等为主的方案。而化疗诱发的恶心及呕吐(Chemotherapy-induced nausea and vomiting,CINV)作为化疗最常见的不良反应之一,往往是患者对化疗感到恐惧的原因[2]。严重的恶心、呕吐反应会极大降低患者的生活质量,增加患者对化疗的抵触感,影响患者治疗依从性,导致延误治疗时机,带来不良预后[3]。

目前,临床主要应用5-羟色胺3受体拮抗剂(Serotonin receptor antagonists,5-HT3RA)联合地塞米松预防及治疗CINV,虽然取得了一定效果,但对于应用中重度致吐化疗方案的患者来说,尤其在延迟期,效果仍欠佳[4]。阿瑞匹坦是一种新型预防CINV药物,为神经激肽-1受体拮抗剂(Neurokinin-1 receptor antagonists,NK-1 RA),是2003年美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration,FDA)批准上市的第一个NK-1拮抗剂[5]。阿瑞匹坦可透过血脑屏障,通过作用于中枢达到预防CINV的作用,对于急性及迟发性恶心、呕吐均有疗效。本文纳入我院2014年3月至2016年4月初诊化疗的乳腺癌患者68例,观察阿瑞匹坦联合托烷司琼、地塞米松用于化疗所致恶心、呕吐的疗效。

1 材料与方法

1.1 入组及排除标准 入组标准:入组68例患者均为女性,已经由细胞学或病理学明确诊断为乳腺癌;年龄<75岁,ECOG PS评分≤2分,预测生存期≥3个月;初次入院行内科抗肿瘤治疗;患者用药前血常规、血生化、常规心电图等化验检查基本正常,排除化疗禁忌;化疗前24 h无恶心、呕吐症状且未口服任何止吐药物。入组患者签署知情同意书,自愿参与并配合治疗及随访。排除标准:排除由于颅内压增高、消化道梗阻、胃肠炎或其他药物等原因所致的恶心、呕吐。

1.2 一般资料 入组68例初诊化疗的乳腺癌患者,随机分为试验组和对照组。患者年龄跨度为27~71岁,中位年龄53岁;绝经前45例,绝经后23例,4例ECOG评分2分;用药方案包括AC(环磷酰胺+表阿霉素)序贯T(多西紫杉醇),CEF(环磷酰胺+表阿霉素+氟尿嘧啶)序贯T(多西紫杉醇),GP(吉西他滨+顺铂),NP(盖诺+顺铂)。两组患者一般情况见表1。

1.3 ECOG PS评分标准 0分:活动能力完全正常,与生病前相比较没有明显差异;1分:具备自由行走、从事轻体力活动的能力,但不能够从事较重体力活动;2分:虽然能够自由行走,生活基本可自理,但不具备工作能力,日内超过一半的时间能下床进行活动;3分:生活仅能够部分自理,日间超过一半的时间需要卧床或者需要轮椅支撑;4分:卧床不起,无生活自理能力;5分:死亡。

表1 两组患者一般资料比较(例,%)

1.4 治疗方法 试验组:阿瑞匹坦联合托烷司琼、地塞米松。具体用药:阿瑞匹坦(意美,美国Merck Sharp & Dohme Corp.)化疗当天用药前1 h口服阿瑞匹坦125 mg,当日1次;格拉司琼5 mg静脉推注,化疗当日1次;地塞米松5 mg静脉推注,化疗当日1次;第2、3天晨起口服阿瑞匹坦80 mg,1次/d。对照组:格拉司琼、地塞米松。用药剂量及用法与试验组相同。

1.5 疗效评价标准 参照《美国国家癌症研究所-通用不良反应评价标准》(Common Terminology Criteria for Adverse Events,CTCAE)3.0版关于胃肠道不良反应的评价标准,将恶心、呕吐各分为5个等级。恶心分级:0级:无恶心;Ⅰ级:轻微恶心,食欲下降,对食物摄入无影响;Ⅱ级:明显恶心,影响食物摄入,但不伴有明显体重变化、脱水或营养不良,静脉补充液体时间不超过24 h;Ⅲ级:重度恶心,摄入食物能量或水分不足,需要静脉补充液体、鼻饲或全静脉营养时间大于24 h;Ⅳ级:发生危及生命的事件;Ⅴ级:死亡。呕吐分级:0级:24 h内未发生呕吐;Ⅰ级:24 h内发生呕吐1次;Ⅱ级:24 h内发生呕吐2~5次,需要静脉补充液体,但补液时间不超过24 h;Ⅲ级:24 h内发生呕吐大于6次,需要静脉补充液体、鼻饲或全静脉营养时间大于24 h;Ⅳ级:发生危及生命的事件;Ⅴ级:死亡。依据以上标准,记录患者化疗后5 d内的恶心、呕吐情况。完全缓解(CR):恶心、呕吐均为0级;部分缓解(PR):发生Ⅰ级恶心或呕吐;轻度缓解(MR):发生Ⅱ级恶心或呕吐;无效(F):发生Ⅱ级以上的恶心或呕吐。

1.6 统计学处理 采用SPSS 17.0统计软件进行统计学分析。分类变量用计数和百分数来表示,计数资料两组间比较采用χ2检验,P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者CINV发生率比较 两组患者年龄及化疗疗程比较,差异均无统计学意义,具有可比性。入组的68例患者均可以评价疗效。两组患者急性恶心、迟发性恶心、急性呕吐发生率比较,差异无统计学意义;两组患者迟发性呕吐发生率比较,差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者CINV发生率比较(例,%)

2.2 两组患者CINV完全缓解率比较 两组患者急性呕吐完全缓解率比较,差异无统计学意义,而迟发性呕吐的完全缓解率及总完全缓解率比较,差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者CINV完全缓解率比较(例,%)

2.3 不良反应 与对照组比较,试验组头晕及乏力的发生率有所升高,但差异无统计学意义(P>0.05),其他消化道相关不良反应及肝功能损伤的发生率未见明显变化(P>0.05)。试验组不良反应均较轻微,未见重度不良反应,阿瑞匹坦临床应用的安全性高,患者耐受性好。见表4。

表4 两组患者不良反应比较(例)

3 讨论

化疗是目前乳腺癌治疗的主要手段之一,抗肿瘤药物可按照其引起恶心、呕吐的几率分为高、中、低和轻微4个致吐风险等级,若不进行任何干预,恶心呕吐发生的几率分别为>90%、30%~90%、10%~29%和<10%[6]。铂类、环磷酰胺及表阿霉素类等乳腺癌化疗常用药物均属于高致吐药物,虽然临床疗效确切,但因其恶心、呕吐的不良反应,使得患者可能出现营养物质代谢障碍,能量与体液量不足,导致化疗进程无法正常完成,影响患者疗效、预后,甚至严重降低患者生活质量,从而失去治疗的耐受性,放弃治疗机会[7]。虽然近年来在CINV的防治方面取得了一定的进步,但对于需要接受高、中度致吐化疗药物的患者来说,CINV仍然是临床治疗的难点[8]。

CINV目前主要分为5个级别:急性、迟发性、预期性、难治性及爆发性[9],本研究主要针对急性与迟发性恶心呕吐。急性恶心呕吐:应用化疗药物后24 h内发生的恶心呕吐,一般于用药后很快出现,并在4 h左右达高峰,症状常常最严重;迟发性恶心呕吐:应用化疗药物后24~96 h出现的恶心呕吐,出现晚但持续时间较长,控制难度大,对化疗患者的生活质量影响较大。CINV的发生机制复杂,与中枢及外周神经系统相关,目前认为主要有5-HT(5-羟色胺)、P物质、组胺、多巴胺等神经递质等在其中发挥作用[10]。人体内绝大部分5-HT存在于肠道嗜铬细胞中,化疗药物可以刺激小肠嗜铬细胞大量释放5-HT,通过与5-HT3受体结合兴奋传入迷走神经,从而将信号传导至中枢引起恶心呕吐。临床应用5-HT3受体拮抗剂联合激素类治疗CINV,在急性恶心呕吐中取得了较好的疗效,但针对迟发性呕吐的缓解效果欠佳。不同的神经递质可能参与了不同类型的CINV,发挥的作用也存在差异。P物质是一种调节多肽,含有11个氨基酸,广泛分布于外周及中枢神经系统。P物质的受体共有3种亚型,分别为神经激肽NK-1(Neurokinin-1)、NK-2和NK-3,其中NK-1与P物质结合能力最强,由于NK-1分布于脑干呕吐中枢及胃肠道,而在脑干呕吐中枢的含量最多,二者结合后可以兴奋呕吐中枢诱发恶心呕吐[11]。动物实验发现,P物质可以引起呕吐,而特异性阻断NK-1受体能够缓解致吐药物导致的恶心呕吐[12]。

阿瑞匹坦对于NK-1受体具有高选择性及高亲和力,而对于NK-2、NK-3、5-HT3受体及地塞米松等其他受体的亲和力较低,因而联合用药对于改善CINV效果有益[13-15]。阿瑞匹坦蛋白结合率高,能够穿透血脑屏障,作用于脑干呕吐中枢的NK-1受体,且由于其半衰期长,止吐作用维持时间也较长,因此,对于急性及迟发性CINV均可发挥抑制作用。阿瑞匹坦为口服制剂,服用方便,且不受食物影响,一般情况下无需调整药物剂量,且不良反应较轻,患者耐受性良好[16]。近年研究发现,阿瑞匹坦对迟发性恶心呕吐的治疗具有优势,联合5-HT3受体拮抗剂与激素的三联用法对于防治CINV的效果良好[17-19]。临床研究表明,阿瑞匹坦用于肺癌患者中预防高剂量顺铂所致恶心呕吐时,急性CINV的完全缓解率为79.9%,而对照组为80.9%,差异无统计学意义(P=0.914),而在延迟性CINV中,阿瑞匹坦组完全缓解率为60%,对照组为33%,差异有统计学意义(P=0.019)[20]。一项包含了17项随机临床研究的Meta分析结果显示,对于入组的8 740例患者,阿瑞匹坦三联止吐方案使CINV的患者总完全缓解率由54%提高至72%(OR=0.51,P<0.001),显著降低了急性呕吐发生率(OR=0.56,P<0.001)和迟发性呕吐的发生率(OR=0.48,P<0.001)[21]。可见,阿瑞匹坦三联方案用于CINV治疗时,对迟发性CINV的治疗效果较为明确,而对于急性期的缓解率,不同研究的结论并不统一。国外学者也有将阿瑞匹坦用于术后止吐治疗的研究,并取得了一定的结果,但确切结论仍然需要进一步多中心大样本进行验证[22]。

目前,有学者进行体外研究发现,NK1受体拮抗剂具有促进凋亡、抑制肿瘤细胞迁移和抗血管生成从而发挥抗黑色素瘤的作用[23],但上述结论还有待于大样本研究来验证。而阿瑞匹坦对乳腺癌的疗效是否存在影响尚有待于进一步研究。

本研究探索了阿瑞匹坦在接受中、高致吐方案治疗的乳腺癌患者中的止吐效果,结果显示,阿瑞匹坦组患者的完全缓解率明显高于对照组,阿瑞匹坦组与对照组的急性呕吐完全缓解率呈降低趋势,但差异无统计学意义;阿瑞匹坦组迟发性呕吐的完全缓解率明显高于对照组,并且阿瑞匹坦能够显著降低患者迟发性呕吐的发生率。本研究的结果与既往国内外报道的相关研究结果基本一致[24-25]。本研究中未观察到阿瑞匹坦相关中重度不良反应,两组不良反应发生率比较差异无统计学意义,患者耐受性及药物安全性良好。

综上所述,阿瑞匹坦对于乳腺癌化疗患者止吐效果良好,在迟发性呕吐的缓解方面尤其突出,且不良反应较轻,患者可耐受,可保证患者的生活质量。但阿瑞匹坦费用较高,在一定程度上限制了其广泛应用,希望日后通过对NK1受体拮抗剂的不断研发,能够让更多的患者受益,使得CINV不再成为肿瘤患者治疗时的困扰。

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Efficacy of aprepitant in preventing chemotherapy-induced nausea and vomiting in patients with breast cancer

JIANG Min,CHI Feng,WU Rong*

(Department of Medical Oncology,Shengjing Hospital of China Medical University,Shenyang 110022,China)

Objective To observe and analyze the efficacy and safety of aprepitant in preventing chemotherapy-induced nausea and vomiting in patients with breast cancer.Methods A total of 68 patients with breast cancer were randomly divided into two groups:treatment group (n=34) and control group (n=34).Treatment group was treated with aprepitant combined with tropisetron and dexamethasone;control group was given placebo,granisetron and dexamethasone,the dosage and usage being the same as the treatment group.The efficacy of the two therapeutic schemes in preventing chemotherapy-induced nausea and vomiting was observed.Results All 68 patients were included for analysis.The overall complete response rate of treatment group was higher than that of control group (61.8% vs.31.3%,P=0.029).The overall complete response rate of acute vomiting in treatment group and control group was 85.3% and 67.6% (P=0.086),showing a decreasing trend,but the difference was not statistically significant.The overall complete response rate of delayed vomiting of treatment group was significantly higher than that of control group (70.6% vs.44.1%,P=0.027),and the incidence of delayed vomiting was significantly lower than that of control group(5.9% vs.29.4%,P=0.011).No aprepitant-related severe adverse reaction were observed in this study,which showed that the drug was safe.Conclusion Aprepitant is safe and effective in preventing chemotherapy-induced nausea and vomiting for patients with breast cancer,especially in the delayed phase,and the adverse reaction is mild and tolerable.

Aprepitant;Breast cancer;Nausea and vomiting

2016-08-26

中国医科大学附属盛京医院肿瘤科,沈阳 110022

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201703015

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