N-乙酰半胱氨酸联合肺康复治疗对类风湿关节炎相关间质性肺病患者运动耐力及生活质量的影响

尹婷婷，顾晓燕，冯卫忠，侯玉昆，于天培，李 珉

N-乙酰半胱氨酸联合肺康复治疗对类风湿关节炎相关间质性肺病患者运动耐力及生活质量的影响

尹婷婷1，顾晓燕2*，冯卫忠2，侯玉昆2，于天培2，李 珉2

目的 探讨N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine，NAC)联合肺康复对类风湿关节炎相关间质性肺病(Rheumatoid arthritis-interstitial lung disease，RA-ILD)患者的运动耐力及生活质量的影响。方法 筛选RA-ILD患者48例，随机分为A组(常规药物治疗组)、B组(NAC组)、C组(NAC联合肺康复组)，每组16例，均接受常规药物治疗。治疗前及治疗后12周，均进行6分钟步行距离(6-minute walk distance，6MWD)、圣乔治呼吸问卷调查(SGRQ)评分及肺功能[第1秒用力呼气容积(FEV1)占预计值百分比(FEV1%pred)、百分肺活量(VC%)、单位肺泡容积的一氧化碳弥散量占预计值百分比(DLCO %)]测定。结果 各组患者治疗前6MWD、SGRQ评分及肺功能指标比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，A组各项指标与治疗前相比差异无统计学意义(P>0.05)，B组、C组6MWD及肺功能指标升高(P<0.05)，而SGRQ评分降低(P<0.05)，且C组6MWD、SGRQ评分及肺功能指标(FEV1% pred、VC%)优于B组(P<0.05)。结论 NAC联合肺康复治疗对改善RA-ILD患者的运动耐力及生活质量有显著疗效。

N-乙酰半胱氨酸；肺康复；类风湿关节炎相关间质性肺病

0 引言

类风湿关节炎(Rheumatoid arthritis，RA)是常见的多系统自身免疫性疾病，约50%以上的RA患者会出现肺-胸膜病变，其中以间质性肺疾病(Interstitial lung disease，ILD)最常见。ILD的症状是进行性呼吸困难和咳嗽，以活动后呼吸困难为主，严重影响患者的日常活动及运动耐力。类风湿关节炎相关间质性肺疾病(Rheumatoid arthritis-interstitial lung disease，RA-ILD)常隐匿起病，病情进展至晚期预后较差。N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine，NAC)具有较强的抗氧化、抗炎、扩血管等多种生物活性，近期研究表明，大剂量NAC可辅助治疗ILD类疾病[1]。另外，ILD患者也可从肺康复治疗中获益[2]。本研究初步探讨NAC联合肺康复治疗对RA-ILD的临床疗效，总结如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2013年12月至2015年12月在我院随访的RA患者，诊断标准：所选病例均符合1987年美国风湿病学会(ACR)修订的RA诊断标准[3]。ILD诊断参照美国胸科协会/欧洲呼吸协会(ATS/ERS)提出的诊断标准[4]。RA患者中，符合以下条件之一者诊断为ILD：①胸部高分辨CT异常；②肺组织活检异常。所有患者均经系统药物治疗1年以上，病情处于稳定期。排除标准：①合并有其他严重的心肺等重要脏器系统疾病；②观察期内新发呼吸道感染或呼吸衰竭；③有严重肌肉神经骨骼疾病，不能完成康复训练；④认知功能障碍，交流沟通欠佳，依从性差；⑤过去12个月曾参加肺康复训练。筛选患者48例，签署知情同意书。男6例，女42例，年龄36～75岁。随机分为3组，每组16例，各组患者年龄、性别、病程、总体病情评价、吸烟、6分钟步行距离(6-minute walk distance，6MWD)、圣乔治呼吸问卷调查(SGRQ)评分、肺功能及血氧饱和度(SaO2)比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 常规治疗组(A组) 接受RA-ILD常规药物治疗(柳氮磺胺嘧啶、甲氨蝶呤)，维持日常活动量。

1.2.2 常规药物+NAC治疗组(B组) 在常规药物治疗基础上加用NAC(富露施，海南金晓制药有限公司，0.6 g/粒)治疗，每日3次，口服。维持日常活动量。

1.2.3 NAC+肺康复训练组(C组) 在常规药物和NAC治疗(剂量同上)基础上给予肺康复训练。包括有氧训练、阻抗训练及呼吸训练。训练前有专职医师及治疗师演示指导，并在其监督下实施，监测患者血压、心率和手指血氧饱和度，出现下列任意情况即终止训练：①头晕、面色苍白、胸闷、胸痛、呼吸困难等；②跛行、下肢疼痛；③外周血氧饱和度降低85%以下；④心率、血压不升反而下降；⑤血压>200/100 mmHg；⑥患者要求终止训练。

有氧训练：患者热身运动5 min后踩脚踏车，从低负荷开始，逐渐增加运动负荷，个体心率在静息心率的基础上增加20～30次/min，Borg评分[5]12～16分。每次30 min，每周3次，共12周。

阻抗训练：采用弹力带，目标肌群(肩胛肌、胸大肌、腹直肌、小腿三头肌、股四头肌、股内外侧肌肉、臀大肌)，训练强度50%～80% 1RM，每次2～3组，每组8～10次，间歇1 min。Borg评分11～13分。3次/周，共12周。

呼吸训练：患者站立或取坐位，放松全身肌肉，手掌内面轻压在上腹部，用鼻缓慢而均匀地深吸气，自觉腹部慢慢隆起，然后微微张开嘴，徐徐呼出气体，腹部自然缓慢凹下，之后控制呼出气体速度，吸∶呼比为1∶2～3。每次锻炼时间不少于10～15 min，每天2～3次，共12周。

1.3 评价指标

1.3.1 6MWD 在一段30 m长的封闭走廊上测试患者6MWD。为避免影响测试结果，测试过程禁止他人陪同，到时间后告知患者停止步行，测量记录步行距离。

1.3.2 SGRQ评分 由专职医护人员为患者做SGRQ调查并统计分值，SGRQ评分包括症状、活动能力与生活质量的改善情况。问卷结束后计算整张调查问卷的总分值。

1.3.3 肺功能测定 治疗前后检测各组患者的肺功能，指标包括：第1秒用力呼气容积(FEV1)占预计值百分比(FEV1%pre)、百分肺活量(VC%)、单位肺泡容积的一氧化碳弥散量占预计值百分比(DLCO % pred)。在随访日相同的时间进行，测量前不使用支气管舒张药物。

2 结果

观察期间丢失5例，其中2例因感染后出现病情反复、1例因出现血压控制不佳、2例因出现胸痛而终止训练。

2.1 6MWD及SGRQ评分 治疗后，A组6MWD及SGRQ评分与治疗前比较差异无统计学意义(P>0.05)；B组、C组患者6MWD提高(P<0.05，P<0.01)，SGRQ评分下降(P<0.05，P<0.01)，且C组6MWD、SGRQ的改善程度优于B组(P<0.05)。见表1。2.2 治疗前后肺功能比较 治疗后，A组FEV1%、VC%、DLCO%与治疗前比较差异无统计学意义(P>0.05)；B组VC%、DLCO%升高(P<0.05)，而FEV1%治疗前后差异无统计学意义(P>0.05)；C组FEV1%、VC%、DLCO%均升高(P<0.05)；C组FEV1%、VC%的改善程度优于B组(P<0.05)。见表 2。

表1 三组患者6MWD、SGRQ评分比较

注：与治疗前比较，*P<0.05，**P<0.01；与A组比较，#P<0.05；与B组比较，△P<0.05

表2 三组患者治疗前后肺功能比较(%)

注：与治疗前比较，*P<0.05；与A组比较，#P<0.05；与B组比较，△P<0.05

3 讨论

RA-ILD中晚期临床症状与ILD类疾病特发性肺纤维化(Idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)相似，患者存在不同程度的肺功能及运动耐力减退。运动耐力是衡量ILD疾病严重程度的一个重要指标，也是判断疗效和预后的标准[6]。近年研究表明，大剂量NAC口服可作为IPF的辅助治疗手段，延缓肺功能恶化进程[1,7]，而适当的肺康复训练可以减轻ILD患者呼吸困难的程度，提高运动耐力及肺功能，改善生存质量[2]。目前，国内将两者联合应用于治疗RA-ILD的临床报道较少。

NAC是一种经典的化痰药物，研究表明，NAC不仅具有黏液溶解作用，还具有较强的抗炎、抗氧化、扩血管等多种生物活性，因而对呼吸系统疾病、心血管疾病等有治疗作用[8-9]。有报道，早期吸入NAC，可延缓IPF(尤其是全血高谷胱甘肽高水平患者[7])的病情进展。另外，NAC联合糖皮质激素治疗IPF，可降低氧分压及肺弥散功能下降速度，改善症状及肺功能，无明显的不良反应[10]。本研究选取部分RA-ILD患者(B组)，在常规治疗的基础上给予口服大剂量NAC，经过12周的观察期发现，治疗后，B组患者的肺功能(VC%和DLCO%)、6MWD及SGRQ评分有显著变化。说明大剂量NAC口服在一定程度上可以改善RA-ILD患者的症状、肺功能及运动耐力。

ILD患者普遍存在肺部气体交换障碍、呼吸肌失用及疲劳、运动耐力下降等现象，且随着疾病的慢性进展，患者常因活动受限等因素而焦虑、抑郁。有研究表明，深而缓慢的腹式呼吸能增加膈肌移动度，改善辅助呼吸肌不合理浅促呼吸方式，从而提高潮气量，减少无效通气，增加肺泡通气量，降低氧耗和功耗，改善自觉症状，增加自信心[11]。本研究中，C组患者采用联合NAC和肺康复治疗，其中肺康复除包含呼吸训练外，还包括有氧踏车运动、大肌群的阻抗训练。结果显示，治疗后，C组患者的6MWD及肺功能指标优于A组、B组，而患者睡眠质量好转，焦虑、悲观、抑郁等负面情绪明显减轻，SGRQ评分降低，生活质量得到显著改善。因此，联合应用NAC及肺康复治疗对RA-ILD患者有更重要的临床意义。

综上所述，在常规药物的基础上给予NAC联合肺康复治疗，可以提高RA-ILD患者的日常生活自理能力，增强体能，改善患者的生活质量。此外，医护人员需加强对患者相关知识的宣教，定期随访督导，提高患者训练的依从性。

[1] Demedts M,Behr J,Buhl R,et al.High-dose acetylcysteine in idiopathic pulmonary fibrosis[J].N Engl J Med,2005,353(21):2229-2242.

[2] Huppmann P,Sczepanski B,Boensch M,et al.Effects of inpatient pulmonary rehabilitation in patients with interstitial lung disease[J].Eur Respir J,2013,42(2):444-453.

[3] 中华医学会风湿病学分会.类风湿关节炎诊断及治疗指南[J].中华风湿病学杂志,2010,14(4):265-270.

[4] Raghu G,Collard HR,Egan JJ,et al.An official ATS/ERS/JRS/ALAT statement:idiopathic pulmonary fibrosis:evidence-based guidelines for diagnosis and management[J].Am J Respir Crit Care Med,2011,183(6):788-824.

[5] Dawes HN,Barker KL,Cockburn J,et al.Borg′s rating of perceived exertion scales:do the verbal anchors mean the same for different clinical groups[J].Arch Phys Med Rehabil,2005,86(5):912-916.

[6] 刘广杰,王扬,罗秀芳.间质性肺疾病患者运动能力及运动时呼吸困难评价研究[J].医学研究杂志,2007,36(8):44-46.

[7] Homma S,Azuma A,Taniguchi H,et al.Efficacy of inhaled N-acetylcysteine monotherapy in patients with early stage idiopathic pulmonary fibrosis[J].Respirology,2012,17(3):467-477.

[8] Sadowska AM.N-Acetylcysteine mucolysis in the management of chronic obstructive pulmonary disease[J].Ther Adv Respir Dis,2012,6(3):127-135.

[9] 韩燕,李占清,王帅,等.N-乙酰半胱氨酸预处理对心脏移植大鼠供心缺血再灌注损伤的影响及机制探讨[J].山东医药,2015,55(30):28-29.

[10]杨雪梅,王兴胜,魏燕,等.小剂量糖皮质激素、N-乙酰半胱氨酸联合治疗特发性肺纤维化的前瞻性随机对照研究[J].中华肺部疾病杂志(电子版),2012,5(3):30-33.

[11]郝福春,白晓明.呼吸操对慢性阻塞性肺疾患患者康复的影响[J].中国保健营养(中旬刊),2013,1:91.

Effect of N-acetylcysteine combined with pulmonary rehabilitation on the exercise endurance and quality of life of patients with rheumatoid arthritis-interstitial lung disease

YIN Ting-ting1,GU Xiao-yan2*,FENG Wei-zhong2,HOU Yu-kun2,YU Tian-pei2,LI Min2

(1.First Sanatorium of Qingdao Navy,Qingdao 266071,China;2.Department of Rehabilitation,the 454th Hospital of PLA,Nanjing 210002,China)

Objective To explore the clinical effect of N-acetylcysteine (NAC) and pulmonary rehabilitation in the treatment of the exercise endurance and quality of life of patients with rheumatoid arthritis-interstitial lung disease (RA-ILD).Methods Totally 48 RA-ILD patients were randomly divided into three groups:conventional drug treatment group (group A),NAC treatment group (group B) and NAC+pulmonary rehabilitation treatment group (group C).Each group consisted of 16 cases.Six-minute walk distance (6MWD),St.George′s Respiratory Questionnaire (SGRQ) and lung function were determined before and after treatment.Results There was no significant difference in 6MWD,SGRQ,FEV1% pred,VC% and DLCO % pred among the three groups before treatment (P>0.05).After treatment,all the indicators of group A showed no significant change (P>0.05);the 6MWD and lung function in group B and group C increased (P<0.05),while the SGRQ score decreased (P<0.05),and there were significant differences in 6MWD,SGRQ scores and pulmonary function (FEV1% pred and VC%) between group C and group B (P<0.05).Conclusion NAC combined with pulmonary rehabilitation can significantly improve the exercise endurance and quality of life of RA-ILD patients.

N-acetylcysteine;Pulmonary rehabilitation;Rheumatoid arthritis-interstitial lung disease

2016-09-13

1.海军青岛第一疗养院，青岛 266071；2.解放军第四五四医院，南京 210002

全军医学科技青年培育项目(14QNP040)

10.14053/j.cnki.ppcr.201703014

*通信作者