芬太尼透皮贴剂伍用度洛西汀治疗晚期重度癌痛的临床观察

姚 鹏，韩镇楷，穆 莹，洪 涛，李泓锡

芬太尼透皮贴剂伍用度洛西汀治疗晚期重度癌痛的临床观察

姚 鹏*，韩镇楷，穆 莹，洪 涛，李泓锡

目的 探讨芬太尼透皮贴伍用度洛西汀治疗晚期重度癌痛患者的疼痛缓解程度、芬太尼透皮贴剂量、不良反应及患者生存质量变化。方法 选择晚期重度癌痛患者100例，随机分为2组，每组50例，FD组给予芬太尼透皮贴伍用度洛西汀口服，F组仅给予芬太尼透皮贴剂镇痛治疗。分别记录治疗前及治疗后1、4、8周时患者的疼痛程度评分、芬太尼透皮贴剂量、镇静评分、不良反应、生活质量及满意度情况。结果 用药1周后，两组患者疼痛控制均满意，NRS≤3；FD组患者芬太尼用量少于F组(P<0.05)，治疗后8周，两组用量分别为(18.8±4.9)、(26.3±5.8)mg；FD组恶心呕吐、瘙痒等不良反应发生率低于F组(P<0.05)；生活质量高于F组(P<0.05)。两组均无严重并发症发生。结论 肿瘤晚期重度疼痛患者伍用度洛西汀治疗，可以减少芬太尼用量，减少恶心呕吐、瘙痒等不良反应，改善睡眠，增加患者满意度，推荐临床使用。

癌痛；芬太尼透皮贴剂；度洛西汀；生活质量

0 引言

随着肿瘤患者数量的逐年增加，患者存活时间的延长，越来越多的肿瘤患者忍受着癌痛折磨。患者的生活质量低下，情绪低落，夜间有效睡眠时间显著减少。据统计，89.1%的癌症患者存在焦虑状态[1]，其中约68%的患者遭受着剧烈疼痛折磨[2]。对于重度癌痛，根据WHO的三阶梯药物镇痛原则首选阿片类药物，但是，阿片类药物的成瘾耐受、呼吸抑制、恶心呕吐、便秘等不良反应有可能给患者带来新的痛苦。因此，适当控制阿片类药物的使用剂量，减少不良反应，解除患者的焦虑状态，增加睡眠，提高生存质量，是控制癌痛治疗所必须考虑的问题。

芬太尼透皮贴剂通过皮肤吸收，避开了肝脏的首过效应，减少对消化道的直接刺激，但用药剂量增大时，不良反应会增加[3]，而且缓解患者的焦虑状态效果有限；度洛西汀作为去甲肾上腺素(NE)和特异性5-羟色胺能(5-HT)抗焦虑药，具有镇静，抗焦虑，增加睡眠等作用[4]。推测联合使用芬太尼透皮贴剂和度洛西汀，在充分镇痛的基础上，可以更好地镇静，抗焦虑，增加患者睡眠，可以提高患者的镇痛效果及生存质量。

本研究拟从镇痛及镇静效果、芬太尼透皮贴剂量、不良反应、患者满意度等方面来观察芬太尼透皮贴剂伍用度洛西汀治疗晚期重度癌痛的临床效果，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择我院疼痛科2014年7月至2016年2月治疗的100例癌性疼痛患者为研究对象，采用随机对照方法，分为治疗组(FD组)和对照组(F组)，每组50例，FD组给予芬太尼透皮贴伍用度洛西汀口服，F组仅给予芬太尼透皮贴剂镇痛治疗。经医院伦理委员会批准，签署知情同意书。

1.2 入选标准 ①通过影像及病理诊断明确的肿瘤患者；②出现剧烈疼痛时间超过2个月；③疼痛数字评分(NRS)≥7；④年龄>30岁；⑤无阿片类药物过敏及滥用者。排除标准：①肝肾功能重度异常；②合并严重心衰、呼衰或其他严重疾病者；③患有抑郁状态及器质性精神障碍。

1.3 治疗方法 首先将患者使用的镇痛药物统一更换为芬太尼透皮贴剂。更换方法：遵循2015版NCCN指南的指导原则[5]。口服吗啡60 mg/d更替为25 μg/h芬太尼透皮贴剂；盐酸羟考酮15～20 mg更替为口服吗啡30 mg。患者入组后，统一采用盐酸吗啡片进行剂量滴定，因为选择研究的患者NRS均≥7，如果患者既往未用过阿片类药物，则选择10 mg吗啡片口服，60 min后再次评估，如果NRS仍≥7，则增加原剂量的100%口服；如果疼痛缓解，但NRS仍≥4，则增加原剂量的50%～100%口服，经过2～3个循环后，疼痛评分控制为≤3，开始维持此时的剂量，每4～6小时1次口服，24 h后的每次用药量为计算前1 d的吗啡用药总量分成4次进行口服，中间再有疼痛评分≥4时，增加1次口服剂量(相对于前24 h使用总量的1/4)；于3 d内将疼痛控制在NRS≤3，每日疼痛NRS≥4的次数<3次，需要增加口服吗啡的次数<3次。而后按照口服吗啡60 mg/d更替为25 μg/h芬太尼透皮贴的换算比例进行芬太尼更替。在使用芬太尼透皮贴剂过程中，出现爆发痛，即NRS≥4，则继续使用前24 h使用芬太尼总量的1/4剂量(换算成吗啡)口服，稳定后，再次更换成芬太尼透皮贴剂。F组使用芬太尼透皮贴镇痛治疗，FD组在使用芬太尼透皮贴镇痛治疗的同时给予度洛西汀30 mg，1次/d睡前口服，第4日增加至60 mg，并维持此用药剂量。观察过程中不再使用其他镇痛及镇静药物。记录出现的各种不良反应并对症处理。记录两组治疗前及治疗后1、4、8周的NRS评分、芬太尼透皮贴剂量及吗啡突发痛剂量的变化。

1.4 评价标准 采用数字等级评定(NRS)：用0～10共11个点来描述疼痛强度。0为无痛，疼痛较强时增加点数，10为最剧烈的疼痛。Ramsay镇静评分：1分为不安静、烦躁；2分为安静合作；3分为嗜睡，能听从指令；4分为睡眠状态，但可唤醒；5分为呼吸反应迟钝；6分为深睡状态，呼唤不醒。其中2～4分镇静满意，5～6分镇静过度。生活质量评分：采用SF-36评估患者的生活质量(Health-related quality of life,HRQoL)及满意度[6]。按照身体和心理状态的内容进行评分，通过计算得出PCS(Physical Component Summary)和MCS(Mental Component Summary)数值。

2 结果

2.1 一般资料 两组患者的一般情况比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.2 两组治疗前后NRS评分比较 通过细致地调节两组患者芬太尼贴剂及吗啡片用量，治疗1周后，两组疼痛评分均控制在NRS≤3，镇痛效果均满意。见表2。

2.3 两组患者药物剂量比较 通过剂量滴定，盐酸吗啡片在3 d时剂量比较差异无统计学意义(P>0.05)；通过剂量换算更替为芬太尼，并根据需要补充盐酸吗啡片处理爆发痛，并进一步更替为芬太尼贴剂。治疗后4周与8周时，FD组芬太尼透皮贴剂用量明显少于F组(P<0.05)。见表3。

表1 两组患者一般资料比较(例，%)

表2 两组治疗前后NRS评分比较

2.4 两组患者Ramsay镇静评分比较 FD组患者Ramsay镇静评分明显高于F组(P<0.05)，评分波动在2～3分之间，无呼吸困难发生。见表4。

表3 两组患者芬太尼透皮贴剂及吗啡剂量比较(mg)

注：*与F组比较，P<0.05

表4 两组患者Ramsay镇静评分比较

注：*与F组比较，P<0.05

2.5 两组患者不良反应发生情况比较 FD组患者恶心呕吐、瘙痒、睡眠困难例数少于F组，嗜睡患者例数多于F组。见表5。

2.6 两组患者生活质量(HRQoL)评分比较 治疗前，两组患者PCS及MCS低下，通过镇痛治疗后，生活质量明显提升。治疗后4周及8周，FD组患者的生活质量评分高于F组。见表6。

表5 两组患者不良反应情况比较(例，%)

注：*与F组比较，P<0.05

表6 两组患者生活质量评分比较

注：*与F组比较，P<0.05

3 讨论

本研究对芬太尼透皮贴剂伍用度洛西汀治疗晚期重度癌痛进行临床观察，结果显示，在维持患者有效镇痛的基础上，芬太尼伍用度洛西汀，可以减少芬太尼的用量，减少恶心呕吐、瘙痒等不良反应，且无深度睡眠及呼吸抑制情况发生，患者生活质量高于单独使用芬太尼组患者。

疼痛严重影响肿瘤晚期患者的生存质量，疼痛、焦虑、睡眠障碍形成恶性循环。焦虑状态不仅会降低患者免疫系统对肿瘤细胞的识别和杀伤能力[7]，影响抗肿瘤治疗效果，而且增加不良反应的发生率。因此，临床在镇痛治疗的同时，应该考虑如何治疗患者的焦虑状态及改善患者的睡眠，从而提高患者的舒适度及治疗满意度。

芬太尼作为强效阿片类镇痛药，临床上广泛用于治疗慢性重度肿瘤疼痛[8]。由于芬太尼镇痛持续时间长达72 h，血药浓度维持稳定，因此，更适于慢性癌痛的镇痛用药，但不适合镇痛初期的药物剂量滴定调整。本研究采用盐酸吗啡片进行剂量滴定，符合NCCN癌痛药物使用指南的要求，剂量滴定3 d时，患者疼痛评分控制在3分以下，每日爆发痛<3次，符合癌痛用药剂量调整原则[9]，两组患者吗啡用量没有明显区别，按照指南的指导原则更换芬太尼，1周后患者使用芬太尼的剂量维持稳定，疼痛评分控制在1～2分，说明芬太尼透皮贴可以较好地控制晚期癌痛，结果与以往研究报道一致[10-11]。维持NRS≤3的镇痛状态，伍用度洛西汀组患者需要较少的芬太尼透皮贴。治疗4周与8周时，两组芬太尼剂量比较差异有统计学意义，说明度洛西汀可以减少芬太尼透皮贴剂的用量。

度洛西汀可以增加神经突触间隙内NE及特异性5-HT的浓度，增加NE能递质系统及5-HT神经元的放电和传导[12]；并且具有镇静、催眠作用，同时其口干、便秘等胃肠道不良反应较轻[4]。本研究中，按照说明书指导剂量30 mg进行递增，维持在60 mg，每日晚上睡前口服。结果显示，伍用度洛西汀治疗的患者发生睡眠障碍的例数明显减少，镇静评分最高时为(3.2±0.8)，患者安静合作，无呼唤不醒及呼吸困难情况发生，因此，联合使用是安全的。同时，两组患者口干、便秘例数无明显差异，最可能的解释是度洛西汀增加患者口干、便秘，但是由于芬太尼透皮贴剂的用量减少使其引起的胃肠道不良反应减轻，从而使两组患者的消化道不良反应无明显差异。但这只是一种推测，本研究未对其进行具体研究。将度洛西汀的剂量控制在60 mg，考虑肿瘤晚期患者身体状态差，且60 mg或120 mg在改善患者情绪、睡眠等状态无明显区别[13]，因此，没有进一步增加剂量，以防止出现呼吸抑制的严重并发症。HRQoL用来评定患者的生活质量得到广泛的认可[4,14]，Lam等[15]也详细观察过中国人HRQoL的平均数值。本研究结果显示，伍用度洛西汀患者的生活质量明显优于单独使用芬太尼透皮贴剂患者。FD组PCS和MCS均高于F组，因此，联合使用度洛西汀治疗的患者HRQoL增高，患者的满意度增加。

综上所述，肿瘤晚期重度疼痛患者伍用度洛西汀治疗，可以减少芬太尼的用量，减少恶心、呕吐、瘙痒等不良反应，改善睡眠，且不增加口干、便秘，无呼唤不醒及呼吸抑制情况发生，患者满意度增加，值得临床推广使用。

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Efficacy of fentany transdermal combined with duloxetine in the treatment of advanced and severe cancer pain

YAO Peng*,HAN Zhen-kai,MU Ying,HONG Tao,LI Hong-xi

(Department of Pain Management,Shengjing Hospital of China Medical University,Shenyang 110004,China)

Objective To investigate the pain relief effect of transdermal fentanyl combined with duloxetine,the adverse reactions and health-related quality of life(HRQoL) in the treatment of severe cancer pain.Methods Totally 100 cases of advanced cancer patients with severe pain were randomly divided into two groups,50 cases in each group;patients in FD group received fentanyl transdermal with duloxetine,and patients in group F only received fentany transdermal for analgesic treatment.Pain score,transdermal fentanyl dose,sedation score,adverse reactions,quality of life and satisfaction of patients before treatment and at 1 week,4 weeks and 8 weeks after treatment were recorded.Results NRS≤3 was recorded in the two groups after 1 week of treatment;fentanyl dosages in group FD were less than that in group F (P<0.05),the dosages were (18.8±4.9) mg in group FD and(26.3±5.8) mg in group F at 8 weeks after treatment;the incidence of nausea and vomiting and itching was lower in group FD than that of group F(P<0.05);the quality of life in group FD patients was higher than that of group F (P<0.05).No serious complication occurred.Conclusion Transdermal fentanyl combined with duloxetine can reduce the dosage of fentanyl,and decrease the incidence of nausea and vomiting,itching and other adverse reactions in the treatment of severe advanced cancer pain,it can also improve the sleeping with better HRQoL,so it is recommended for clinical use.

Cancer pain;Fentany transdermal;Duloxetine;Quality of life

2016-10-20

中国医科大学附属盛京医院疼痛科，沈阳 110004

辽宁省科学技术计划项目(2012408002)

10.14053/j.cnki.ppcr.201703009

*通信作者