左氧氟沙星和莫西沙星治疗耐多药肺结核临床疗效比较

刘智 傅佳鹏 杨梁梓 刘志超 柯学 李剑 傅向东 李国保

左氧氟沙星和莫西沙星治疗耐多药肺结核临床疗效比较

刘智 傅佳鹏 杨梁梓 刘志超 柯学 李剑 傅向东 李国保

目的 观察并比较左氧氟沙星和莫西沙星在治疗耐多药肺结核(MDR-TB)的临床疗效。方法 将90例耐多药肺结核患者随机分为对照组45例和治疗组45例。治疗方案：对照组以莫西沙星为主，联合阿米卡星、吡嗪酰胺、丙硫异烟胺、乙胺丁醇，治疗组以左氧氟沙星为主，联合用药同对照组，所有病例疗程均为24个月。结果 至疗程结束，治疗成功率对照组为78.57%，治疗组为70.73%，两组差异没有统计学意义(P>0.05)；病灶吸收(显吸+吸收)率，对照组为83.30%，治疗组78.04%，两组差异没有统计学意义(P>0.05)；空洞缩小率对照组71.42%，治疗组63.41%，两组差异没有统计学意义(P>0.05)；空洞闭合率对照组为28.57%，治疗组21.95%，两组差异没有统计学意义(P>0. 05)；不良反应率对照组为16.67%，治疗组14.63%，两组差异没有统计学意义(P>0.05)。结论 对于耐多药肺结核，左氧氟沙星片与莫西沙星片两者在治疗耐多药肺结核中疗效相当，药品不良反应相当，经济困难的耐多药患者，药敏提示对左氧氟沙星敏感者，可选用价格更低廉的左氧氟沙星。

左氧氟沙星；莫西沙星；耐多药肺结核

耐多药肺结核指的是结核病患者感染的结核菌经体外药敏证实至少同时对异烟肼和利福平耐药[1]。而异烟肼和利福平是治疗肺结核最为主要的两种药物，耐多药结核病是造成全球结核病疫情回升的最主要原因之一，也是全球结核病控制工作难题。据世界卫生组织2016年报告估计，2015年全球估计有48万新发的耐多药病例和10万耐利福平结核病病例。印度、中国和俄罗斯三个国家占所有这58万病例的45%[2]。我国耐药结核病疫情严峻，是全球30个耐多药结核病高负担国家之一。我国2007-2008年在全国结核病耐药性基线调查结果显示，我国菌阳肺结核病患者中耐药率为37.79%，耐多药(MDR-TB)率为8.32%，广泛耐药(XDR-TB)率为0.68%[3]。据此估算，中国每年新发耐药肺结核患者56万，耐多药肺结核患者12万名，广泛耐药结核病近1万人。耐多药结核病治疗时间长，治疗费用高，不良反应发生率高，治愈率低，2013年开始治疗的耐多药患者，全球平均成功治愈率是52%[2]。氟喹诺酮类药物是治疗耐多药结核的重要药物，WHO指南中建议耐多药患者治疗中应包含氟喹诺酮类药物，而且应使用较新一代的氟喹诺酮类药物(左氧氟沙星、莫西沙星)[4]。

现将2009年1月-2013年12月深圳市第三人民医院结核科收治90例耐多药肺结核患者治疗效果汇报如下。

资料与方法

一、入选标准

① 自愿参加本研究，并签署知情同意书；② 年龄在18-65岁之间；③ 药敏试验结果显示耐多药且对左氧氟沙星及莫西沙星敏感；④ 非XDR-TB患者；⑤ 胸片检查显示肺结核病变；⑥ 既往应用氟喹诺酮类药物和注射剂治疗不超过3个月或单用不超过6个月。

二、排除标准：① 对研究药物或其中任何成份有过敏史者，或不能组成有效方案者；② 目前有严重合并症(如：呼吸衰竭、心功能不全等)或肝肾功能损害(血清肌酐水平、ALT和/或AST水平大于3倍参考值上限)；③ 临床上有显著的心电图异常(男性患者QT间期延长超过430毫秒，女性患者QT间期延长超过450毫秒)；④ 有严重心、脑血管疾病者；⑤ 妊娠期或哺乳期妇女；⑥ 临床研究前3个月内参加过其他任何临床试验者；⑦ HIV抗体检测阳性和艾滋病患者。

三、 一般资料

按以上标准，选取深圳市第三人民医院2009年1月-2013年12月收治的90例耐多药肺结核患者，按随机数字表法将患者随机纳入治疗组和对照组。其中治疗组男性30例，女性15例，年龄20-60岁，平均(45.3±4.8)岁。对照组男28例，女17例，年龄19-58岁，平均(44.5±4.3)岁。

四、治疗方案：

对照组: 3 Z Am Mfx Pto E/3 Z Am3Mfx Pto E/18 Z Mfx Pto E。

治疗组: 3 Z Am Lfx Pto E/3 Z Am3Lfx Pto E/18Z Lfx Pto E。

说明：Z-吡嗪酰胺 Am-阿米卡星 Mfx-莫西沙星 Lfx-左氧氟沙星 Pto-丙硫异烟胺 E-乙胺丁醇，其中阿米卡星头3个月每日注射，后三个月为隔日注射。

莫西沙星选用德国拜耳制药生产的莫西沙星片，0.4/天，左氧氟沙星选用南京正科制药有限公司生产的盐酸左氧氟沙星片，0.5/天，其余药物两组患者均选用同一厂家生产的同一规格药物，根据公斤体重计算用量。

五、观察项目

1 疗效监测：①细菌学：所有患者每月均进行痰涂片找抗酸杆菌及痰结核分枝杆菌培养检查。治疗6个月时，对痰菌尚未阴转的患者复查药敏试验一次。②影像学：对所有患者每2-3月进行1次胸片或CT检查。

2 安全性监测：①对全部患者每月至少进行1次血、尿常规(注射期)及肝、肾功能等生化指标的检查；②对全部患者进行不良反应监测；③对应用莫西沙星的患者进行心电图检测；④对应用丙硫异烟胺的患者定期监测TSH；⑤对使用注射剂的患者根据情况定期检测听力；⑥对使用乙胺丁醇的患者根据情况定期检测视力、视野。

3 疗效评价：本研究采用痰结核分枝杆菌培养和影像学检查作为耐多药结核病疗效评价的方法和指标。

(1)根据文献报道[5]，将影像学判定标准分为：① 病灶：显吸：病灶吸收≥1/2原病灶；吸收：病灶吸收，但<1/2原病灶；不变：病灶无明显变化；恶化：病灶扩大或播散；② 空洞：闭合：闭合或消失；缩小：空洞缩小≥原空洞直径1/2；不变：空洞缩小<原空洞直径1/2或空洞增大<原空洞直径1/2； 增大：空洞增大≥原空洞直径1/2。

(2) 细菌学判定标准，根据世界卫生组织标准，分为治愈、完成治疗、失败、死亡、丢失、不能评价六个等级[6]：① 治愈：患者完成疗程且无治疗失败的证据，且在强化期结束后连续3次或以上痰培养阴性，每次间隔至少30天。② 完成治疗：患者完成疗程且无治疗失败的证据，且在强化期结束后没有证据显示连续3次或以上痰培养阴性，每次间隔至少30天。③ 失败：患者由于以下原因需要终止治疗或永久性更改方案(更换2种以上药物)，包括强化期结束时痰菌不能阴转、痰菌阴转后在继续期痰菌又复阳、发现氟喹诺酮类及注射类药物耐药的证据以及出现药物不良反应。④ 死亡：患者在治疗过程中由于任何原因所致的死亡 。⑤ 丢失：患者未治疗或由于任何原因治疗中断连续2个月或以上。⑥ 不能评价：包括患者转诊到其他结防机构或不知其治疗转归。⑦ 治疗成功：包括治愈和完成治疗。

4 统计学方法：两组疗效比较均采用χ2检验。

结 果

治疗过程中，对照组有3例患者失访，治疗组有4例患者失访。完成全疗程患者，对照组42例，治疗组41例，均无死亡患者。

一、 两组痰菌阴转(治疗成功)情况

疗程结束后根据痰菌阴转情况判定治疗成功率(包括治愈和完成治疗)，对照组为78.57%，治疗组70.73%，两组差异没有统计学意义，P>0.05。(见表1)。

表1 治疗后两组治疗成功情况对比

备注: χ2=0.6747，P=0.4114>0.05

二、两组病灶吸收情况

疗程结束后病灶吸收(显吸+吸收)率对照组为83.3%，治疗组78.04%，两组差异没有统计学意义，P>0.05。(见表2)。

表2 治疗后两组病灶吸收情况对比

注: χ2=0.3723，P=0.5417>0.05

三、两组空洞缩小情况

疗程结束后空洞缩小率对照组为71.42%，治疗组63.41%，两组差异没有统计学意义，P>0.05。(见表3)。

表3 治疗后两组空洞缩小情况对比

注: χ2=0.6071，P=0.4359>0.05

四、两组空洞闭合情况

疗程结束后空洞闭合率对照组为28.57%，治疗组21.95%，两组差异没有统计学意义，P>0.05。(见表4)。

表4 治疗后两组空洞闭合情况对比

注: χ2=0.4811，P=0.4879>0.05

五、两组不良反应发生情况

治疗过程中的主要不良反应为药物性肝损害及胃肠道反应，不良反应率对照组为16.67%，治疗组14.63%，经对症治疗后恢复正常，完成治疗方案。两组差异没有统计学意义(P>0.05)。(见表5)。

表5 治疗后两组不良反应情况对比

注: χ2=0.0649，P=0.7989>0.05

讨 论

喹诺酮类药物在WHO 2016版耐药结核病指南中属于A组药物(首选药物)，而莫西沙星或左氧氟沙星又是氟喹诺酮类药物中的首选药物[6]。氟喹诺酮类药物具有较强的抗结核分枝杆菌活性，其主要作用于细菌DNA复制过程中的DNA旋转酶(gyrase)，干扰细菌DNA的合成，导致DNA降解及细菌死亡。由于结核分枝杆菌对氟喹诺酮产生自发突变率低(1/106-107)，与其他抗结核药之间无交叉耐药，目前这类药已成为耐药结核病的主要选择对象[7]。这类药物胃肠道易吸收，消除半衰期较长，组织穿透性好，分布容积大，毒副作用较小，适合于长程给药[8]。

对结核分枝杆菌的最低抑菌浓度，莫西沙星(MIC 0.25 ug/mL)优于左氧氟沙星(MIC 0.5 ug/mL),莫西沙星抗菌活性是左氧氟沙星的2倍[1]。但莫西沙星目前只有进口制剂，价格远高于国产左氧氟沙星片，耐多药患者很多均为多年反复治疗，经济困难，莫西沙星不易为该类患者接受。而国产左氧氟沙星片价格低廉，每月费用仅为莫西沙星片的1/8。本研究表明，在治疗耐多药肺结核时，莫西沙星片虽然在痰菌阴转率、病灶吸收率、空洞缩小率、空洞闭合率等方面要优于国产左氧氟沙星片，但两者之间无统计学差异，且两者在不良反应方面亦无统计学差异，说明两者在治疗耐多药肺结核中疗效基本相当。这给广大经济困难的耐多药肺结核患者带来希望，药敏提示对左氧氟沙星敏感的耐多药肺结核患者可选用价格更低廉的左氧氟沙星，这将大大减轻患者的经济负担，从而也提高了耐多药肺结核患者的治疗依从性。

[1] 中国防痨协会,耐药结核病化学治疗指南(2015)[J].中国防痨杂志，2015，37(5)：422-469.

[2] World Health Organization,Global Tuberculosis Report 2016，http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/250441/1/9789241565394-eng.pdf.

[3] 中华人民共和国卫生部，全国结核病耐药基线调查报告(2007-2008)[M].北京：人民卫生出版社，2010,4.

[4] World Health Organization, Companion handbook to the WHO guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis.WHO/HTM/TB/2014.22.Geneva：World Health Organization,2014.

[5] 童维佳，王永庆. 阿莫西林/克拉维酸钾联合左氧氟沙星治疗耐多药肺结核的临床效果[J].临床肺科杂志，2015，20(9)：1602-1604.

[6] World Health Organization, WHO treatment guidelines for drug-resistant tuberculosis(2016update),http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/250125/1/9789241549639-eng.pdf?ua=1

[7] 何国钧，肖和平，抗结核药物的研究进展[J].临床肺科杂志，2000，5(3)：157-160.

[8] 何国钧，肖和平，抗结核药物的研究进展[J].中华结核和呼吸杂志，2000，23(10)：621-624.

Comparison of clinical efficacy between levofloxacin and moxifloxacin in treatment of multi-drug resistant pulmonary tuberculosis

LIUZhi,FUJia-peng,YANGLiang-zi,LIUZhi-chao,KEXue,LIJian,FUXiang-dong,LIGuo-bao.

theThirdPeople'sHospitalofShenzhen,Shenzhen,Guangdong518112,China

Objective To observe and compare the clinical efficacy between levofloxacin and moxifloxacin in treatment of resistant multi-drug tuberculosis (MDR-TB). Methods 90 patients with multi-drug resistant pulmonary tuberculosis were randomly divided into the treatment group (45 cases) and the control group (45 cases). The control group was treated with moxifloxacin, and the treatment group with levofloxacin mainly, both combined with amikacin, pyrazinamide, protionamide, and ethambutol for 24 months. Results At the end of treatment, the treatment success rate was 78.57% in the control group and 70.73% in the treatment group. Lesions absorption rate (marked absorption and absorption) was 83.30% and 78.04% respectively in the control and the treatment group. Cavity reducing and closure rate were 71.42% and 28.57% in the control group, and 63.41% and 21.95% in the treatment group. The adverse reaction rate was 16.67% in the control group, and 14.63% in the treatment group. The results above had no statistical significance (P>0.05). Conclusion Levofloxacin or moxifloxacin would achieve the similar clinical efficacy and the adverse reaction rate in multi-drug resistant pulmonary tuberculosis treatment, but levofloxacin may be better because its lower price for the patients suffering the economic difficulties with the positive drug susceptibility tests.

levofloxacin; moxifloxacin; multi-drug resistant pulmonary tuberculosis

10.3969/j.issn.1009-6663.2017.04.038

518112 广东 深圳，深圳市第三人民医院

2016-11-29]